Petrolatum and Regulatory Requirements
ペトロラタムは1872年から存在している。1 この材料のより一般的な名前は石油ゼリーとVaseline®（ユニリーバの登録商標）と呼ばれる。 3561>
ペトロラタムは、靴墨から誘電体潤滑剤、医薬品、化粧品に至るまで、何百ものさまざまな用途に使用されています。 本稿では、高度に精製されたペトロラタムの食品、医薬品、化粧品への応用について述べます。2 米国食品医薬品局（FDA）の要求事項と、多核芳香族炭化水素（PNA）に対するFDA試験について説明します。 また、ペトロラタムの医薬品への使用と、ペトロラタムを医薬品市場に販売する際の製造者の義務について説明する。 最後に、欧州連合（EU）の危険物質指令と、ペトロラタムが発がん性物質リストに掲載されている理由について説明します。
ペトロラタムとは
この質問は、技術的な観点からではなく、規制上の観点からなされているものです。 CAS番号8009-03-8のペトロラタムは以下のような定義があります。
パラフィン系残油を脱蝋して半固体として得られる炭化水素の複雑な組み合わせである。 8009-03-8という数字をEPAの有害物質規制法（TSCA）インベントリーなどのさまざまなウェブサイトに入力すると、このような説明が表示されます。 この定義で重要なのは、ペトロラタムについて書かれていないことです。 この定義には、加工に関する詳細が記載されておらず、さらに重要な点として、純度に関する基準も記載されていない。 したがって、このCAS番号は、未精製の重いワックス状の物質だけでなく、米国薬局方（USP）3やFDAの基準を満たす高度に精製された製品にも適用されます。 ペトロラタムのCAS番号は他にもあり、簡単な処理の説明が記載されています。 しかし、ペトロラタムの純度基準を示しているものはありません。 3561>
製造および仕様
ペトロラタムの成分は、パラフィン系潤滑油の精製所から供給されます。 ペトロラタムは鉱物油と石油ワックスの組み合わせと考えることができる。 石油からワックス成分を分離するには、溶剤による脱ワックスと、溶剤と油のスラリーからワックスを低温で濾過する方法がある。 しかし、ペトロラタムの成分は、油からマイクロクリスタリンワックスを分離していないワックス状の油から得られるものが最も優れている。 この「天然ペトロラタム」は、油分とワックス成分を一緒に保持する性質がはるかに優れているため、時間の経過とともにオイルブリードやシネレジスを起こすことが少ない。 ただし、鉱物油やワックスが添加されていないわけではありません。 3561>
ペトロラタムの精製工程では、通常、水素添加および/または吸着が行われます。 水素化反応は、高温高圧の触媒上で行われる。 この工程では、多くの芳香族化合物が飽和し、硫黄、窒素または酸素を含むような極性炭化水素が取り除かれる。 吸着工程は、溶融した液体ペトロラタムを粘土やボーキサイトなどの吸着剤に浸透させることにより行われる。 吸着工程を経た製品は、芳香族分や極性炭化水素分が少なくなっている。 また、水素添加と同様、ペトロラタムは出発原料よりも明るい色をしている。 3561>
物理的性質の仕様
精製されたペトロラタムをベースに、メーカーは特定の要件を満たすさまざまなグレードを作ることができます。 たとえばUSPでは、ペトロラタムの2つのモノグラフ、White Petrolatum USPとPetrolatum USPで、粘度と融点の範囲、色の上限を定めている。 これらの区分の基本的な違いは、最大色である。 White Petrolatum USPは多少の黄色を持つことができますが、Petrolatum USPは明確な黄色を持ちます。
ヨーロッパ薬局方（EP）はペトロラタムという用語を使いませんが、White Petrolatum USPに対応するWhite Soft ParaffinとPetrolatum USPに対応するYellow Soft Paraffinが存在します。 これらのEPモノグラフの物理テストは、ペトロラタムのUSPモノグラフとは若干異なる方法と範囲を持っています。 同様の試験は、日本薬局方や食品化学コーデックス（FCC）にもある。
純度規格
ペトロラタムの最も重要な純度試験は、PNAの分析手順である。 ある種の縮合多核芳香族化合物は、動物やヒトにガンを引き起こすことが分かっています。 1960年代半ば、FDAとその他の機関は、ペトロラタムと石油ワックスのPNA含有量を制限する方法を開発するために、大規模な研究プログラムを実施しました。 3561>
石油ワックス試料に添加したモデルPNAの回収率から、HowardらはPNAの総量を「（クリセン類とトリフェニレンを除いて）0.6 ppmのオーダーになる」と推定している。「4 21 CFR 172.880 におけるペトロラタムの最大吸光度（表 1 参照）は、ワックスのそれよりもわずかに高いため、吸光度が最大値付近にある場合、ペトロラタム中の総 PNA は約 1 ppm になります。
Table 1
Code of Federal Regulations
21 CFR 172.880 (Direct Addition to Food)
UV limit:
280 – 289 nm.の中のPetroraum Listing Petroraum(PN)。 0.25以下
290 – 299 nm: 0.20以下
300 – 359 nm: 0.14以下
360 – 400 nm: 0.04 max
21 CFR 178.3700 (Food Contact)
UV limits: 3561>
21 CFR 573.720 (動物飼料)
UV限度値：上記と同じ。 3561>
この手順では、PNAはジメチルスルホキシドとリン酸の混合液に抽出されます。 何度も洗浄した後、濃縮したPNAをイソオクタン中のUV吸収で測定します。 これは21 CFR 172.886(b)に記載されている総PNAの分析のための主要な方法である。 この手順における吸光度が 21 CFR 172.880 で定められた限界値以下であれば、そのサンプルは “合格” とみなされます。 この時点で不合格となった場合、21 CFR 172.886(b)は干渉化合物を除去するための追加の「クリーンアップ」を（メソッドの第二部分で）許可しています。 このオプション部分は多くの操作を伴うため、信頼できる結果を得ることが困難な場合がある。 業界の慣例として、一次法のみを実施することになっています。 もし試料が合格しない場合は、追加検査ではなく、追加処理が必要となります。 手順の主要部分のみを使用することで、製品中の総PNA量を制限することができ、安全性が確保される。 また、一次検査では使用されないが、二次検査では使用されるベンゼンへの暴露を避けることができる。 3561>
医薬品への応用
ここで、医薬品におけるペトロラタムの用途に目を向けます。 これは主に皮膚や特定の粘膜への局所的な適用に限定される。 まず、化粧品と医薬品の用途を区別する必要があります。 主な違いは、医薬品には有効成分があり、その有効成分に基づいて一定の効果を主張することができることである。 3561>
ペトロラタムが医薬品に使用される場合、有効成分であるか賦形剤であるかのいずれかになります。 賦形剤とは、製剤中の非活性成分である。 また、製剤全体の95％以上を占めることもあるため、活性成分の「担体」または「ビヒクル」とも呼ばれることがある。 しかし、ペトロラタムは、一般用医薬品（OTC）の有効成分として考えられることもある。 ペトロラタムは、他の成分とともに、1983年にFDAが発行した「Tentative Final Monograph for Skin Protectants」という連邦官報に掲載された6。これにより、ペトロラタムを30%から100%含む製剤は、皮膚保護剤の表示をすることができるようになったのである。 このような製品はOTC医薬品であるため、医薬品としてFDAの規制を受けることになります。 2003年6月、FDAは「最終規則」を連邦官報に掲載し7、30%から100%の濃度であれば、ペトロラタムを皮膚保護剤として記載できるようになりました。 3561>
ペトロラタムが有効成分である医薬品の例は、どこのドラッグストアでも見つけることができる。 ワセリンの瓶には通常、ラベルに以下のように記載されている。 有効成分。 白色ペトロラタム USP。 3561>
FDA Requirements for Drug Manufacturers
Drug products, both prescription and OTC, are closely regulated by the FDA.は、処方薬と一般用医薬品の両方について、FDAの厳しい規制を受けています。 最終的な医薬品が調合され、パッケージングされる現場において、確実に規制されています。 しかし、医薬品のバルクが製造される場所でも規制されているのです。 つまり、USPを謳うペトロラタム製造業者には、一定の義務があるのだ。 その製造現場は、21 CFR 211に概説されている現行の適正製造基準（cGMP）に従わなければなりません。 要求事項の一部を下表に示します。 また、製造所はForm 2656を使用してFDAに登録する必要があり、報告すべき変更がない場合でも、毎年FDAにFormを送付する必要があります。 また、医薬品として使用される製品は、FDAがその状況を把握するためのForm（Form 2657）に記載する必要があります。
表2
cGMP要求事項の一部リスト
人員トレーニング
機器校正
バッチ記録
ラベル管理
予備サンプル
手順の文書化
安定性試験
監査
製造所はFDAに登録されているので、当局の抜き打ち検査対象となる。 また、医薬品にペトロラタムを使用する顧客は、ペトロラタム製造業者を監査する。 この監査は、ペトロラタムがcGMPの下で製造されていることを確認するために行われる。 これらの顧客監査は、FDAの監査よりも頻繁に行われるだけでなく、しばしば検査官からなるチームを構成し、施設に2日間滞在することもある。
現行のISO規格に準拠している工場は、cGMP要件を満たす上で良いスタートを切ることができますが、ISO規格は基礎に過ぎません。 ISO規格は、施設に文書化された手順を要求し、それらに従うことを求めている。 cGMPでは、問題が発生しないような手順が整備されていることを示す必要があります。 cGMPのコンセプトは、医薬品がヒトや動物にとって安全かつ有効であることを確認することです。 原薬がUSPやFDAの基準を満たすだけでは十分ではありません。 加工、試験、包装なども仕様と同様に重要です。
連邦食品・医薬品・化粧品法第501条（a）（2）（B）は、製品がcGMPに従って製造されていない場合、医薬品が不純物とみなされることを規定しています。 3561>
最近の規制活動
過去 10 年間、鉱物油と石油ワックスは、規制当局、特にヨーロッパの規制当局から、より厳しい監視の対象となってきました。 ペトロラタムが関係しているのは、鉱物油とワックスの組み合わせと考えることができるからです。 ペトロラタムは、鉱物油とワックスを組み合わせたものと考えられており、その懸念は、特定の系統のラット（Fisher 344）の摂食試験において、ごくわずかな炭化水素が吸収されることが示されたためである。 炭化水素はFisherラットの肝臓と腸間膜リンパ節に蓄積され、異物が引き起こす通常の免疫反応を引き起こした。 他の動物にも吸収が認められたが、Fisher ラットで認められた程度ではなかった。 3561>
これらのデータを検討した後、FDAの規制当局はペトロラタム、石油ワックス、ミネラルオイルの食品としての位置づけを変更することはありませんでした。 ペトロラタムの主要成分である微結晶ワックスと高粘度鉱油は、JECFA9（世界保健機関と国連食糧農業機関の合同専門家委員会）および欧州連合（EU）の食品科学委員会によって、動物への影響が最も小さいと評価されました10。これらの見解は、高分子鉱油と微結晶ワックスの許容摂取量（ADIs）を高くした新しい規制にも反映されいます。 しかし、長年にわたる動物飼育試験の結果、これらの物質が発がん性物質であるという証拠はないことを指摘することは重要である。 この研究のレビューは、ヒューストンで開催された 2002 年の NPRA 会合で発表されました11
EU と危険物質指令
最後のテーマは、1976 年に欧州連合に端を発したものです。 指令76/769/EEC12は、EC内で使用される商業化学物質を追跡するためのメカニズムを提供した。 その目的は、米国でEPAの下で管理されているTSCAと同様である。 この指令は、特定の危険な物質および調剤の販売と使用を制限しています。
危険物質指令にはさまざまな化学物質のリストがありますが、私たちにとって最も関心のあるものは、いわゆるCMRリストです。 これは、発がん性物質、変異原性物質、生殖毒性物質とみなされる物質の統合リストです。 その中の第2類発がん性物質に、ペトロラタムが7項目含まれています。 そのうち1つは酸化ペトロラタム、他の5つはペトロラタムを作るための様々な処理方式を説明し、そのうちの1つは商業で一般的に使用されている説明とCAS番号です。 どの記述も、PNA含有量の限界について純度を具体的に定義していない。 3561>
幸いにも、CMRリストの作成者は、ペトロラタムの精製グレードにはPNAを本質的に含まないものがあることを認識していました。 彼らは、各ペトロラタムの項目の横に「N」という注釈を付けて、このことを規定しました。 注Nは次のように述べています：
完全な精製履歴がわかっており、
その製造元となる物質が発がん性物質でないことが示される場合は、発がん物質としての分類を適用する必要はありません。
私たちはこれを、FDA規制21 CFR 172.880の紫外線制限をパスする精製ペトロラタムはCMRリストに入っていても影響を免除されているという意味に解釈しました。 先に述べたFDAテストの重要性がこれで明らかになりました。 これらのペトロラタムは、食品に直接接触するための紫外線制限を満たしているだけでなく、手順の二次的な部分を使用しないことで、テストをより厳しくしています。 ペトロラタム製造業者は、合格を得るために21 CFR 172.886 (b)の第二部に頼るよりも、むしろ製品をさらに改良するでしょう。
注Nに加えて、CMRリストの一部である注Lも存在します。 注釈Lはペトロラタムの項目と一緒に表示されませんが、CMRリストの一部となっています。 注Lは次のように述べています：
IP346で測定されたDMSO抽出物が3%未満であることを示すことができれば、発がん性物質としての分類を適用する必要はありません。
どのペトロラタムでも21 CFR 172.880をパスすればIP 34613に数桁の差をつけることができます。 しかし、IP 346は精製されたペトロラタムを対象としたものではありません。 主に潤滑油や未精製のペトロラタムのようなワックス状の製品に使用されます。 この試験を実施した結果、当社の原料（加工前）でも非常に簡単に合格することがわかりました。 3561>
ペトロラタムの精製グレードが CMR リストから除外されていることは明らかです。 これは国際癌研究機関（IARC）15によって確立されており、最近ではペトロラタムの成分である鉱油とマイクロクリスタリンワックスについて、急性および慢性動物摂食試験で証明されています11。
EUと化粧品指令
危険物指令は、技術的には化粧品や医薬品産業で使用される材料には適用されないため、以前はペトロラタムにとって大きな問題とはなっていませんでした。 これらの分野は、EU内の他の機関が規制しているため、適用除外となっています。 3561>
しかし、化粧品を規制するEUの機関は、危険物質指令が発がん性物質に対する公衆の暴露を制限することを目的としており、いくつかの化粧品材料がそのリストに含まれていることを認識しました。 2003年2月、化粧品指令の第7次修正案16に、化粧品に含まれる可能性のあるCMRに記載されている物質の使用禁止が盛り込まれた。 3561>
ペトロラタムが食品、医薬品、化粧品に使用しても安全である理由を示しましたが、事実は依然としてCMRリストに記載されていることに変わりありません。 USPとCode of Federal Regulationsで同じ名前の製品であるにもかかわらず、これは説明しがたいことです。 また、ペトロラタムは、化粧品原料の表示に適切な用語として、国際化粧品原料辞典（INCI）17に掲載されている。 EUでも米国でも、化粧品にはラベルに成分を表示することが義務づけられている。 このことは、EUで販売する化粧品会社にとってジレンマとなる。 3561>
今後の課題
ペトロラタムのユーザーと生産者にとっての課題は、「ペトロラタム」という名称をどうするかということです。 ソフトパラフィン」「石油ゼリー」「精製ペトロラタム」「精製ペトロラタム」などの別称がある。 しかし、ただ名称を変えればいいという単純な話ではない。 ペトロラタムという言葉は、食品、医薬品、化粧品業界で定着している。 CFRでは、表1に示す3つの規制のタイトルにペトロラタムが使用されているほか、特定の用途でペトロラタムが許可されている項目が多数ある。 USPにはペトロラタムのモノグラフが2つあり、そのためペトロラタムはFDAへの多くの医薬品申請書に記載されている。 INCI辞書ではペトロラタムが正式名称となっているため、化粧品会社の文書に記載されているだけでなく、無数の化粧品ラベルに記載されています。
本稿では、精製ペトロラタムが定められた仕様を満たしていれば、食品、医薬品、化粧品に使用しても安全であることを証明することができました。
Penreco Petrolatum USPに関する詳しい情報はこちら>
1.Penrecoペトロラタムは、食品、医薬品、化粧品に使用されています。 Chesebrough, Robert A., “Improvement in Products from Petroleum,” US Patent 127,568 June 4, 1872.
2. 化粧品や医薬品用途におけるペトロラタムの最近のレビューとしては、Morrison, David S., “Petrolatum: A Useful Classic,” Cosmetics & Toiletries 111(1):59, 1996.
3. The United States Pharmacopeia 26 – National Formulary 21, United States Pharmacopeial Convention, Inc, Rockville, MD, 2002 “Petrolatum,” p. 1441 and “White Petrolatum,” p. 1442.
4. Howard, John W.; Haenni, Edward O.; and Joe, Frank L., Jr., “An Ultraviolet Absortion Criterion for Total Polynuclear Aromatic Hydrocarbon Content of Petroleum Waxes in Food Additive Use,” Journal of the AOAC 48(2):304-315, 1965.
5. 食品化学コーデックス、第5版、2004年1月1日、327.
6. 連邦官報、48. No.32, February 15, 1983, 6832.
7.Federal Register, 68. 第107号、2003年6月4日 33362
8. 食物と接触することを意図したプラスチック材料および物品に関する1988年12月21日付理事会指令89/109/EEC OJ L 40 11.2.1989, p. 38。 2002年8月6日の委員会指令2002/72/EC OJ L220 8.15.2002, p. 18で最終改正、OJ L 39, 13.2.2003, p. 1で修正
9. 「特定の食品添加物および汚染物質の毒性評価。 このような場合、「食品添加物シリーズ 35」（FAO/WHO 食品添加物専門家合同委員会（JECFA）第 44 回会合、1996 年）において作成された「特定食品添加物及び汚染物質の毒性評価：鉱物油（食品グレード）、パラフィンワックス及び微結晶ワックス」（食品添加物シリーズ 35、食品添加物専門家合同委員会第 44 回会合、1996 年）。 ジュネーブ。 世界保健機関.
10. SCF (1995) “Opinion on mineral and synthetic hydrocarbons” (expressed on 22 September 1995). CS/ADD/MSAd/132-Final。 Brussels, European Commission.
11. Twerdoc, Lorraine, “Food Grade White Oils and Waxes – Update on Recent Research and Regulatory Review,” NPRA 2002 Lubricants and Waxes Meeting, LW-02-130,
12. 1976 年 7 月 27 日の理事会指令 76/769/EEC OJ L 262, 27.9.1976, p. 201 特定の危険物質及び調剤の上市と使用の制限に関するもの。 最終改正は 2003 年 6 月 18 日の欧州委員会指令 2003/53/EC（OJ L 178, 17.7.2003, p.24）である。 以下も参照。 危険物質の分類、包装、表示に関する 1967 年 6 月 27 日の理事会指令 67/548/EEC（OJ 196, 16.8.1967, p. 1）。 2001 年 8 月 6 日の欧州委員会指令 2001/59/EC（OJ L 225, 21.8.2001, p.1）により最終改正された
13。 IP Standards for Petroleum and its Products, Institute of Petroleum, London, “Polycyclic Aromatics in Petroleum Fractions by Dimethyl Sulfoxide – Refractive Index Method”, IP 346.
14. Oser, B. L.; Oser, M.; Carson, S. and Sternberg, S. S., “Toxicologic Studies of Petrolatum in Mice and Rats,” Toxicology and Applied Pharmacology 7:382-401, 1965
15. 国際癌研究機関(International Agency for Research on Cancer). IARC Monographs on “Mineral Oils”, Vol.33, p.87, 1984 and Supplement 7, p.252, 1987.「鉱物油に関する IARC モノグラフ」. Lyon, France.
16. 化粧品に関する加盟国の法律の近似性に関する理事会指令76/768/EEC OJ L 262, 27.7.1976, p. 169。 2003年2月27日の理事会指令2003/15/EC OJ L66, 11.3.2003, p.26で最終改正された
17。 国際化粧品成分辞典およびハンドブック、The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association (CTFA) 発行、第9版、2002.
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