Discussion

妊娠中のワルファリンなどのビタミンK拮抗薬の使用は、特に妊娠初期に投与した場合、胎児の奇形の可能性を伴う。 さらに、ワルファリンの催奇形性は用量依存的であり、プロトロンビン時間の治療維持に4258>5mg/日のワルファリン投与が必要な場合、より頻繁に、より深刻な奇形が発生すると考えられている2。

ワルファリン胎児症は、胎児ワルファリン症候群またはディ・サラ症候群としても知られ、主に鼻の低形成と短い手足や指（腕足部）、帯状骨端などの骨格異常が特徴である34。 母親の人工心臓弁のために抗凝固療法を受けた妊娠に関するデータの系統的レビューでは、母親のワルファリン投与後に奇形を伴って生まれた41人の生児のうち、29人が古典的な鼻低形成と骨端切除を、4人が神経異常（水頭症と学習障害）、4人が唇裂および/または口蓋裂、さらに4人が一つの臓器の単独異常を有していたと報告している5。 ワルファリン胚症の報告例は多数ありますが、母体のワルファリン投与に伴う胎児出血は比較的まれな現象であり、その発生率は母体のINRから予測できない可能性があります6。-8 今回報告した症例は、分娩までワルファリン投与を続けたことを反映していると思われる、孤立した胎児凝固障害と出血を特徴とする表現型的に新しい症例である。

機械式心臓弁を有する妊婦に対する最適な抗凝固療法は，母体の血栓塞栓症予防に有効であると同時に，発育中の胎児に劇症的でないものであるはずだが，そうしたレジメンに関するコンセンサスはまだ得られていない。 一方、最適でない抗凝固療法は、すでに血栓塞栓症のリスクが高い患者を、妊娠中の凝固亢進状態において通常よりもさらに影響を受けやすくする。 妊娠中の抗凝固療法は、経口抗凝固薬（ほぼワルファリンまたはその誘導体）単独、低用量または調整用量ヘパリン（低分子量または未分画ヘパリン）、または両者の併用があり、重要な第1期（そしてほぼ例外なく周産期）にワルファリンからヘパリンに変換される場合が多く、文献の多くは、（母親と胎児に対する）相対的安全性と有効性について報告しています。

上記は、2000年に発表された文献の系統的レビューで示されており、1234人の妊娠中の合計976人の女性から成る28の発表済み研究（8つの前向き研究）のデータをプールしています5。 上記の3つのレジメンを比較するだけでなく，妊娠中に抗凝固薬を投与しない（抗血小板薬は抗凝固薬とみなさない）「対照」群も報告されています。 胎児死亡率（自然流産、死産、新生児死亡）は、対照群で19.6％（抗血小板薬投与群と全く投与しない群で差はない）であったのに対し、ワルファリン単独使用時（報告した妊娠の69％のケース）33.6%、妊娠中ヘパリン単独使用時42.9%でありました。 妊娠6週またはそれ以前にワルファリンをヘパリンに置き換えた場合、胎児死亡率は16.3％に減少し、6週の閾値を越えてヘパリンをワルファリンに置き換えた場合（35.7％の胎児死亡）には、この利点は認められませんでした。 ヘパリンの単独使用または妊娠第1期早期のワルファリンからヘパリンへの転換（≦6週）で先天異常の発生は完全に防止された。 5372>

ワルファリンからヘパリンへの早期切り替えは、胎児にとって有利であるように思われるが（胎児の消耗が著しく少なく、胚異常が明らかになくなる）、この利点は母体に与えるリスクの増加によって相殺される。 妊娠第1期にワルファリンからヘパリンに変更した場合、母体の血栓塞栓症（TEE）が2倍以上発生し（3.9％対9.2％）、ヘパリンのみの使用では3分の1の妊娠でTEEが起こった（このグループは数的に非常に少なかったが）。 5372>

その後10年間に発表された文献のレビュー（4件の研究はプロスペクティブ）では，1343件の妊娠（その62％は終始ワルファリン単独で抗凝固療法を受けていた）で，非常によく似たストーリーが記録されている8。 ワルファリン単独での胎児死亡率は32.9％で、ヘパリンへの早期変更により19.9％に減少しました（ヘパリン単独では38.8％）。 妊娠期間中のワルファリン投与は、母体のTEEを2.9%、母体死亡を1.1%引き起こしますが、ヘパリンに早期変更すると、これらのリスクは約2倍になります（7.8%）。5372>

全体として、2つの系統的な文献レビュー（1つは2000年以前の時代、もう1つは新世紀の最初の10年間）は、人工弁の材料がより血栓の少ない材料に進歩したと考えられるにもかかわらず、ほぼ同じ所見を報告しています。 ワルファリンは母体に最大の血栓予防効果をもたらしますが、胎児の消耗や先天性奇形の発生率が高くなることが指摘されています。 妊娠6週以前の重要な時期にワルファリンからヘパリンに変更すると、胎児の消耗率が低下し、ワルファリンに起因する先天異常を防ぐことができます。しかし、これは血栓塞栓症の合併症および死亡の母体リスクを著しく高めるという代償を払っており、ヘパリンだけを妊娠中使用すると（胎児の消耗を減らすという利点がない）そのリスクがさらに高くなることが分かっています。

これまでに発表されたデータの限界は、特にヘパリン投与の方法とそのモニタリングに関するプロスペクティブスタディの少なさと情報の不完全さであった。 最近の研究では，低分子量ヘパリンの調整投与による母体有害事象の有益性に疑問があり，一見治療的な抗凝固療法が必ずしも妊娠中のTEEから保護するわけではないことが報告されている1011。 妊娠中の母親は複雑かつ異質であり，人工弁の位置や種類，心機能，不整脈の有無など，さまざまな変動要因があるため，妊娠中の最適な抗凝固療法は個人に合わせたものとなる可能性が高い。 すべての症例に共通するのは、医療従事者と両親の間で優れた情報提供と明確なコミュニケーションが必要であり、母体の抗凝固療法に関連した妊娠に関する意思決定が十分な情報に基づいたものであることを保証することである。