Mathis は16歳でプロとして演技を始めた。 最初の仕事は、「Always Slender Pads – Just For Teens」のコマーシャルでした。 1988 年から 1989 年にかけては、テレビシリーズ「アーロンズ・ウェイ」と「ナイトウォッチ」で共演しました。 長編映画での初主演は、『Pump Up the Volume』（1990）のノラ役で、当時短期間だけ付き合っていたクリスチャン・スレーターの相手役を務めた。 1990 年にはテレビ映画『Extreme Close-up』、『83 Hours ’til Dawn』、『To My Daughter』に出演している。 マティスとスレーターは、アニメ映画『FernGully』で声の出演をした。 最後の熱帯雨林』（1992）。 次に、ノーラ・エフロンが脚本・監督したコメディ映画『This Is My Life』（1992）に出演し、不安なティーンエイジャーを演じた。 マティスは、1992 年 10 月にニューヨークで上演された舞台『フォーティンブラス』に出演している。 スーパーマリオブラザーズ』（1993）では、任天堂の人気ゲームのデイジー姫を演じ、興行的には大爆死したが、公開後はカルト的な人気を博した。

『愛と呼ばれたもの』（1993）のセットで俳優リヴァー・フェニックスに出会い、交際をスタートさせたマティス。 1993年10月31日、フェニックスがウェストハリウッドのヴァイパールームの外で倒れ、薬物の過剰摂取によりシダーズサイナイ病院で亡くなった夜、彼女はフェニックスと一緒にいたのだ。 4828>

Mathis は、1994 年に映画化された『Little Women』と、ウィノナ・ライダー主演の『How to Make an American Quilt』（1995 年）に出演した。 その後、『アメリカン・プレジデント』（1995）に出演し、アメリカ大統領補佐官を演じた。 ジョン・ウー監督の『ブロークン・アロー』（1996年）では、ジョン・トラボルタとともに、クリスチャン・スレーターと再び共演した。 1996年に母親が乳がんで亡くなった後、1年あまり女優業を休んだ。

その後、ブレット・イーストン・エリスが1991年に書いた同名の小説を映画化した『アメリカン・サイコ』（2000年）に出演。 アトラクション』（2000 年）、『シミアン・ライン』（2001 年）に主演。 TNT のテレビ・ミニシリーズ「The Mists of Avalon」（2001 年）に主演した。 パニッシャー』（2004 年）では、トーマス・ジェーンと共演。 ABCのテレビ番組「Lost」にオリビア・グッドスピード役でゲスト出演した。 ブロードウェイ・ショー “33 Variations “では、ジェーン・フォンダの娘役を演じた。 インディーズ映画『Lebanon, PA』は、2010年のSXSW映画祭でワールドプレミア上映された。 2011年10月、ニューヨークのウエストサイド・シアターで上演されたオフブロードウェイ作品「Love, Loss, and What I Wore」に出演。

2013年、マティスはスティーブン・キングの小説に基づくCBSテレビシリーズ「Under the Dome」で精神科医のアリス・カルバートを演じた。 2014年には、FXのホラードラマシリーズ「The Strain」のキャストに加わり、スタテン島のニューヨーク市議ジャスティン・フェラルド役を演じた。

2019年、マティスはセカンドステージ劇場で上演されたベス・ウォールによる新作劇「メイク・ビリーブ」にケイト・コナリー役でオフブロードウェイ出演を果たした。 マイケル・グライフが演出した。

2020年のミュージカル『Whisper House』は、COVID-19のパンデミックのため延期された。