WHAT IS NEW?
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女性は世界の心臓移植患者の4人に1人にすぎない
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男性患者は糖尿病、高血圧、末梢血管疾患、喫煙歴、虚血性心筋症が多く見られる。
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女性は男性に比べてリスクの高いドナーから心臓を受け取るようである。
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ドナーおよびレシピエントの特性で調整すると、心臓移植後の全体生存率は男女で差はない。
WHAT ARE THE CLINICAL IMPLICATIONS?
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選択または紹介バイアス、または性特異的要因があるかどうかを判断するには、心臓移植における女性の割合の低さの系統的評価が必要である。
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女性は心臓移植の早期紹介により恩恵を受ける可能性がある
はじめに
心臓移植は男女ともに末期心不全（HF）への確立した治療法で、1年生存率は91％、生存期間の中央値は12～13年である1。 乏しい資源であるドナー臓器は、最も必要としている人々に公平に提供されることが基本です。 現在、心臓移植を受ける患者のうち、女性は25％未満です。1,2 女性は、移植適格年齢基準を超えて高齢で末期心疾患を発症する傾向があり、これが移植患者の性別による不均衡の一因となっている可能性があります3。 この女性の割合が少ない理由は、選択と紹介の偏り、および女性レシピエントの予後が悪い可能性に起因するとされている3-5
心臓移植後の生存率については、男性と比較して女性では相反する結果が得られている6,7。 ほとんどの研究が、女性ドナーと男性レシピエントの性別の不一致が死亡率の上昇につながることを一貫して示しているが、女性レシピエントの転帰に固有のデータはあまり明確でない8,9。 10 Weissら（6）は、18,000人の患者を対象としたUnited Network for Organ Sharing Registryの解析において、2002年から2007年の間に移植された女性レシピエントは、ドナーの性別にかかわらず、男性レシピエントに比べて5年後の生存率が3.5％低かったと報告している（P＝0.003）。 しかし、国際心肺移植学会（ISHLT）レジストリは、女性の方が良い結果を報告しており、全体の未調整条件付き生存期間中央値は、男性レシピエントの13.0年に対し、女性では14.4年だった（P <0.001）11
これらのいくつかの報告における相違から、結果の一部は性別以外のドナーやレシピエントの特性の差異について十分な調整がなされていないと推測された。 IMPACT（Index for Mortality Prediction After Cardiac Transplantation）スコアは、30日、1年、5年生存を予測するためのレシピエント特有の12の変数からなる有効な50点満点のスコアリングシステムである。 DRIは、虚血時間、ドナー年齢、ドナー/レシピエントの人種不一致、ドナー血中尿素窒素/クレアチニン比の4つの変数からなる15点満点のスコアリングシステムである13。 女性の心臓移植後の転帰に関して一貫性のない知見があることから、本研究の目的は、ISHLT Registryを使用して、IMPACTおよびDRIスコアをマッチさせた場合の男女間の移植後の長期生存率を比較することであった。
方法
データへのアクセス
この研究のために収集されたデータの機密性のため、人体機密プロトコルについて訓練を受けた資格のある研究者からのデータセットへのアクセス要求は、ISHLTの（https://ishltregistries.org/frm_data_request.asp）に送ることができる。 2004年1月1日～2014年7月31日に心臓移植単独を受けた成人レシピエント（年齢≧18歳）を対象とした。 生物学的にありえない値を持つ変数はデータ入力エラーとみなし，これらのレコードは欠損とした（データサプリメントのISHLTデータ範囲）。 患者の組み入れは図1にフローチャートとして示した。 この研究はISHLT胸部臓器移植レジストリ運営委員会によって承認された。 データは非特定化された。 データ収集と解析の同意は、レジストリによる各施設の審査委員会の要件に従って、各施設から得られた
Figure 1.のようになった。 マッチング前の初期コホートに含まれる患者のフローチャート。
定義
本研究では、部分IMPACTスコアをレシピエントの人種と性別を含まないスコアと呼んでいる。 ISHLTレジストリではレシピエントの人種は入手できず、レシピエントの性別は関心のある変数であったため計算から除外した。 12,13 サイズの不一致が生存率に及ぼす影響を軽減するため、その後の解析では、MRIの文献から得た公式を用いて、予測心拍数（PHM）に基づいて男性と女性のレシピエントをマッチングさせた14。-PHMのカテゴリーは五分位で定義された：第一五分位（PHMドナー／レシピエント比≦0.967）、第二五分位（0.967<PHM 比≦1.07）、第三五分位（1.07<PHM 比≦1.16）、第四五分位（1.16<PHM 比≦1.17）であり、PHSは五分位に分類された：第一五分位（PHMドナー／ピエロの比率≦0.963）。28）、第五五分位群（PHM比>1.28）。
記述的分析
連続変数は中央値と四分位範囲、カテゴリー変数は絶対頻度と相対頻度で要約された。 記述的アウトカム解析では、移植後死亡の全自由度をKaplan-Meier生存法を用いて女性レシピエントと男性レシピエントで推定し、推定自由度の差はlog-rank検定を用いて評価した。 さらに、生存率に対するサイズのミスマッチの可能性を考慮し、予測心拍数を5段階で層別化し、各層内の女性レシピエント対男性レシピエントの移植後死亡率を評価した
Match-Adjusted Analysis
女性の心臓移植レシピエントは傾向スコアマッチングにより各移植年において男性と1対1でマッチングさせた。 2組のマッチ調整解析を行った。 最初の解析では，レシピエントの移植前の特徴（年齢，HFの病態，肥満度（BMI），虚血時間（時間），HLA（組織適合性白血球抗原）の一致数，サイトメガロウイルス状態，パネル反応抗体，クレアチニンクリアランス，ビリルビン，静注抗生物質の使用など）に基づいて性別をマッチングさせた。 移植前の透析、移植前の大動脈内バルーンポンプ使用、移植前の人工呼吸、VAD、悪性腫瘍の既往、糖尿病、末梢血管疾患、喫煙、慢性閉塞性肺疾患、心疾患、アミオダロン使用歴、心臓手術歴、IMPACTスコア部分値。
最初のマッチドペアデータを用いてレシピエントの特性をマッチさせたときの、男性と女性のレシピエントのドナー特性の違いをより理解するために追加の解析を行った。
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ドナー年齢、BMI、CMVステータス、高血圧歴、糖尿病、タバコ使用、血液尿素窒素/クレアチニン比、ドナーリスクスコアのペア差を特徴付け要約することができるようになった。 連続共変量については、ペアのWilcox符号順位検定を用いて、男女のペア間に差があるかどうかを評価した。 二項共変量については、McNemarの検定を用いて男女ペア間の差異を評価した。 ドナーリスクスコアについては、対称性検定を用いてペアの差を評価した。
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層別Cox回帰を用いて、前述のドナー特性と転帰の関連を評価し、連続ドナー特性（例えば、ドナー年齢）は、ペナルティ付きスプラインを用いてモデル化された。
これらの結果に基づき、前述のレシピエント特性に加え、年齢、BMI、サイトメガロウイルスの状態、高血圧、糖尿病の既往、喫煙歴、血液尿素窒素/クレアチニン比、ドナー・レシピエントPHM比というドナー特性をマッチングした二次解析を実施した。 相対死亡リスクはHRを用いて定量化し、対応する95％CIとP値はWald統計を用いて評価した。
補足的な感度分析のために、レシピエントの年齢、HFの病因、BMI、サイトメガロウイルス陽性血清状態、虚血時間、クレアチニンクリアランス、ビリルビン値、HLA一致数、HLA陽性血清状態を調整して多変量Cox回帰分析が行われた。 最近の抗生物質静注、パネル反応性抗体、レシピエントのアミオダロン使用歴、悪性腫瘍、COPD、脳卒中、糖尿病、高血圧、末梢血管疾患、タバコ使用、心臓手術歴、IMPACTスコア部分、ドナーの特徴。 年齢、BMI、血中尿素窒素/クレアチニン、サイトメガロウイルス陽性血清状態および部分DRIスコア、タバコ使用、PHM比。
すべての解析はR v3.4.1を用い、survivalとoptmatchのパッケージで実施した。 P値＜4749＞0.05を統計的に有意とした。
結果
国際的傾向とレシピエントの基本的特徴
研究コホートは、対象および除外基準を満たした34 198人の心臓移植レシピエント（男性76.3%、女性23.7%）で構成された。 追跡期間の中央値は3.0年（四分位範囲、1.0～6.0年）であった。 女性レシピエントの割合は、2004年の22.4％から2014年の24.5％へと緩やかに増加した（P<0.001、図2）
図2.女性レシピエントの割合は、2004年の22.4％から2014年の24.5％と緩やかな増加となった（P<0.001）
図2. International Heart and Lung Transplantation Registryに基づく移植年別の女性および男性レシピエント数（2004～2014）
いくつかのレシピエント、ドナー、および移植者の人口動態特性は、表1に示すように、男女間で有意差があった。 男性レシピエントと比較して、女性レシピエントはより若く（51対55 ; P<0.001）、HFの病因の分布が異なり（P<0.001）、拡張型心筋症（46.8対41.6%）、先天性（4.8対2.4%）、その他（28.6対13.4%）が多く、虚血性心筋症の頻度は低かった（19.7%対42.6%）。 また、女性レシピエントの方がBMIが低く（24.9 対 26.3 kg/m2、P<0.001）、低体重（6.1 対 1.9%）である可能性が高いことが分かった。 最後に、女性患者は、パネル反応性抗体>80%として定義される高感受性である可能性が高かった（7.3%対1.3%、P <0.001）
| 特性 | 合計 | 男性 | 女性 | P値 | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| N | n (%) | N | n (%) | |||||||||||
| 年間の推移 移植施設数 | 34 198 | 26 088 | 8110 | |||||||||||
| <25 | 20 477 (59.9%) | 15 643 (60.0%) | 4834 (59.6%) | |||||||||||
| 25-50 | 8561 (25.0%) | 6458 (24.8%) | 2103 (25.9%) | |||||||||||
| 51+ | 5160 (15.1%) | 3987 (15.3%) | 1173 (14.5%） | |||||||||||
| 移植時代 | 34 198 | <0.5% | 0.5% | 移植後 | 1305> | 0.5% 移植後001 | ||||||||
| 2004-2009 | 19 125 (55.9%) | 14 789 (56.7%) | 4336 (53.5%) | |||||||||||
| 2010-2014 | 15 073 (44.1%) | 11 299 (43.3%) | 3774 (46.5%） | |||||||||||
| 年齢、y | 34 198 | 54 (44-61) | 26 088 | 55 (46-61) | 8110 | 51 (39-59) | <0.5％、0.5％、0.5％、0.001 | |||||||
| HF 病原性 | 34 198 | <0.001 | ||||||||||||
| 先天性 | ||||||||||||||
| 拡張型心筋症 | 14 654（42.9%) | 10 856 (41.6%) | 3798 (46.8％） | |||||||||||
| Ischemic | 11 104（42.6%） | その他 | ||||||||||||
| ABO タイプ | 34 187 | 0.003 | ||||||||||||
| A | 14 548 (42.6％） | |||||||||||||
| ab | 424 (5.2%) | |||||||||||||
| B | 4663 (13.6%) | 3550 (13.6%) | 1113 (13.7%) | |||||||||||
| O | 13 042 (38.1%) | 9822 (37.7％） | ||||||||||||
| bmi | 26 785 | 20 295 | 26.3 (23.6-29.6) | 6490 | 24.9 (21.6-29.0) | <0.001 | ||||||||
| BMI group | 26 785 | <0.001 | ||||||||||||
| Underweight | ||||||||||||||
| 正常 | 7287（35.9％） | |||||||||||||
| 肥満 | 4552 (22.4%) | 1335 (20.6％） | ||||||||||||
| Overweight | 9911 (37.0%) | 8062 (39.7%) | 1991 (28.0%) | |||||||||||
| 輸血歴 | 14 779 | 7448（50.4%) | 11 278 | 5757 (51.0%) | 3501 | 1691 (48.3%) | 0.005 | |||||||
| SCDの歴史 | 19092 | 3272 (17.1%) | 14 429 | 2562 (17.1%).8％） | 4663 | 710（15.2％） | <0.001 | |||||||
| 換気対応歴 | 33 360 | 3793（11.4%) | 25 482 | 2957 (11.6%) | 7878 | 836 (10.6%) | 0.016 | |||||||
| 心臓手術の既往 | 19 714 | 9412 (47.7%) | 14 842 | 7530 (50.7％） | 4872 | 1882（38.6％） | <0.001 | |||||||
| ECMOサポート先行 | 10 327 | 25（0.2%) | 7330 | 18 (0.2%) | 2997 | 7 (0.2％） | 1.00 | |||||||
| Prior IABP | 1253 (3.7%) | 26 088 | 988 (3.8%) | 8110 | 0.1%)030 | |||||||||
| アミオダロン使用歴 | 17 475 | 5571 (31.9%) | 13 267 | 4541 (34.9%).2％） | 4208 | <0.001 | ||||||||
| History of angina | 2611（16.7%) | 11 853 | 2214 (18.7%) | 3815 | 397 (10.4%) | <0.001 | ||||||||
| HTNの既往 | 19 854 | 14 983 | 7175 (47.9%) | 4871 | 1983 (40.7%) | <0.001 | ||||||||
| 消化性潰瘍疾患の既往歴 | 17 409 | 512 (2.9%) | 13 227 | 407 (3.9%) | 177 (2.9%)1%） | 4182 | 0.059 | |||||||
| History of PVD | 576（3.1%) | 14 281 | 468 (3.3%) | 4571 | 108 (2.4％） | 0.002 | ||||||||
| History of CVD | 21 149 | 1012 （4.0％）。8%) | 15 932 | 767 (4.8%) | 5217 | 245 (4.7%) | 0.76 | |||||||
| 糖尿病の既往歴 | 21 276 | 5196（24.4%) | 16 030 | 4196 (26.2%) | 5246 | 1000 (19.1%) | <0.001 | |||||||
| いずれかの悪性腫瘍の既往 | 21 300 | 16 052 | 16 052 (5.3％） | 5248 | 549（10.5％） | <0.001 | ||||||||
| 透析歴 | 33 910 | 506（1.5%) | 25 864 | 380 (1.5%) | 8046 | 126 (1.6%) | 0.53 | |||||||
| 薬剤治療歴のあるCOPD | 17 610 | 768 (4.4%) | 13 369 | 603 (4.4%).5％） | 4241 | 165 （3.9％） | 0.092 | |||||||
| タバコ使用歴 | 9063（48.4%) | 14 098 | 7372 (52.3%) | 4636 | 1691 (36.5%） | <0.001 | ||||||||
| Temporary circulatory support | 20 649 | 629 （3.5%） | 3.0%) | 15 598 | 460 (2.9%) | 5051 | 169 (3.3%) | 0.158 | ||||||
| 体外式補助人工心臓 | 482 (2.3%) | 15 668 | 358 (2.9%).3％） | 5065 | 124 （2.4％） | |||||||||
| Durable VAD | 20 733 | 6046 (29.9%).2%) | 15 668 | 4933 (31.5%) | 5065 | 1113 (22.0%) | <0.001 | |||||||
| IV inotropes | 21 189 | 8101 (38.2%) | 15 992 | 5197 | 2152 (41.4%) | <0.001 | ||||||||
| 最近の抗生物質静注療法 | 33 635 | 2071 (6.2%) | 25 661 | 1609 (6.3%） | 7974 | 0.128 | ||||||||
| 虚血時間、h | 24 248 | 3.2 (2.6-4.0) | 18 386 | 3.3 (2.6-4.0) | 5862 | 3.2 (2.5-4.0） | <0.001 | |||||||
| Creatinine, mg/dL | 21 176 | 1.2 (0.) | 1.0)9-1.5) | 15 951 | 1.2 (1.0-1.5) | 5225 | 1.0 (0.8-1.3) | <0.001 | ||||||
| クレアチニンクリアランス、mL/min | 21 017 | 15 822 | 81.0 (62.2-104.8) | 5195 | 70.4 (52.6-93.5) | <0.001 | ||||||||
| クレアチニンクリアランス群 | 21 017 | 15 822 | 5195 | <0.001 | ||||||||||
| >30 | 374 (1.8%) | 194 (1.2%) | 180 (3.5%) | |||||||||||
| 30-49 | 2578 (12.3%) | 1634 (10.3%) | 944 (18.2%) | |||||||||||
| ≥50 | 18 065 (86.0%) | 13 994 (88.4％） | ||||||||||||
| アルブミン、g/dL | 17092 | 3.8 (3.3-4.2) | 12 916 | 3.8 (3.3-4.2) | 4176 | 3.8 (3.3-4.2) | 0.135 | |||||||
| ビリルビン群 | 20 464 | 5070 | <0.001 | |||||||||||
| 0-1 | 12 111 (59.2%) | 8893 (57.8%) | 3218 (63.5%) | |||||||||||
| 1-2 | 5925 (29.0%) | 4655 (30.2%) | 1270 (25.0%) | |||||||||||
| 2-4 | 1934 (9.5%) | 1466 (9.5%) | 468 (9.2％） | |||||||||||
| ≥4 | 494 (2.4%) | 380 (2.5%) | ||||||||||||
| PCWP, mm Hg | 18 209 | 13 710 | 19.0 (12.0-26.0) | 4499 | 18.0 (12.0-24.0) | <0.001 | ||||||||
| PVR, Wood units | 16 507 | 12 408 | 2.03 (1.36-2.95) | 4099 | 2.42 (1.65-3.50) | <0.001 | ||||||||
| 混合クラス最大PRA、% | 18 497 | 0 (0-4) | 13 954 | 0 (0-2) | 4543 | < 0.0 | ||||||||
| 混合クラス最大PRA群、% | 18 497 | 4543 | <0.001 | |||||||||||
| <10 | 15 095 (81.6%) | 12 024 (86.2%) | 3071 (67.6%) | |||||||||||
| 10-49 | 2182 (11.8%) | 1426 (10.2%) | 756 (16.6%) | |||||||||||
| 50-79 | 714 (3.9%) | 329 (2.4%) | 385 (8.5%) | |||||||||||
| 80+ | 506 (2.7%) | 175 (1.3％） | ||||||||||||
| ドナーBUN対クレアチニン | 19 339 | 12.50 (9.09-17.78) | 14 572 | 12.50 (9.09-17.50) | 4767 | 12.86 (9.09-18.36) | 0.014 | |||||||
| ドナー年齢、y | 34 130 | 26 047 | 34 (23-46) | 8083 | 35 (23-46) | 0.78 | ||||||||
| ドナーCMV抗体陽性 | 19 032 | 14 339 | 9391 (60.3%) | 4693 | 3290 (64.6%) | <0.001 | ||||||||
| ドナーABO型 | 34 188 | 26 080 | 8108 | <0.001 | ||||||||||
| A | 13 038 (38.1%) | 10 088 (38.7％） | ||||||||||||
| ab | 681 (2.6%) | 160 (2.0%) | ||||||||||||
| B | 3600 (10.5%) | 2804 (10.8%) | 796 (9.8%) | |||||||||||
| O | 16 709 (48.9%) | 12 507 (48.0%） | ||||||||||||
| ドナーBMI | 25.6 (23.0-29.0) | 20 853 | 25.9 (23.4-29.3) | 6626 | 24.5 (21.9-27.8） | <0.001 | ||||||||
| ドナーBMI群 | 27 479 | 20 853 | 6626 | <0.001 | ||||||||||
| Underweight | ||||||||||||||
| 普通 | 11 970（43.6%) | 8580 (41.1%) | 3390 (51.2％） | |||||||||||
| 肥満 | 5451 (19.8%) | 4365 (20.0%)9％） | 1086 (16.4%) | |||||||||||
| Overweight | 9563 (34.9%).8%) | 7688 (36.9%) | 1875 (28.3%） | |||||||||||
| ドナーDM | 629 (3.0%) | 15 808 | 452 (2.4%) | 15807 (3.7%) | 15808 | 452 (2.9％） | 5180 | 177 （3.4％） | 0.043 | |||||
| HTNのドナー歴 | 21 187 | 2945（13.9%) | 15 947 | 2207 (13.8%) | 5240 | 738 (14.1%） | 0.66 | |||||||
| 提供者のタバコ使用歴 | 20 801 | 4154 (20.0%) | 15 661 | 3171 (20.2%) | 5140 | 983 (19.1%) | 4154 (21.1%)1%) | 0.084 | ||||||
| Partial IMPACT score | 5 (2-7) | 5 (2-7) | 4577 | 4 (1-6) | <0.1 | 0.001 | ||||||||
| 部分ドナーリスクスコア | 18 888 | 2 (2-5) | 14 232 | 2 (2-5) | 4656 | 2 (2-5) | 0.38 | |||||||
| 受信者 PHM | 26 846 | 6267 (5617-6881) | 20 341 | 6533 (6045-7060) | 6505 | 5128 (4717-5606) | <0.001 | |||||||
| ドナーのPHM | 27 519 | 7034 (6148-7836) | 20 900 | 7253 (6462-7991) | 6619 | 6199 (5448-7086) | <0.001 | |||||||
| Donor-recipient PHM ratio | 26 642 | 20 201 | 1.092 (0.978-1.215) | 6441 | <0.001 | |||||||||
| Donor-recipient PHM ratio group | 26 642 | <0.008 | 0.009 | 6441 | 2.009 | 1.009 | 1.009 | 1.009 | 1.009 1.009001 | |||||
| 第1五分位（PHM比≦0.967） | 4314 (21.4%) | 1014 (15.7%) | ||||||||||||
| 第五分位群 (0.0%) | 5328 (20.0%) | 4178 (20.7％） | 1150 (17.9％) | |||||||||||
| 第三分位 (1.07<PHM ratio≤1.0.16) | 5328 (20.0%) | 4055 (20.1%) | 1273 (19.8％） | |||||||||||
| 第4五分位（1.16<PHM比≦1.28） | 5329 （20.,000人） | 1329 (20.,000人)0%) | 3026 (15.0%) | 2303 (35.8％） | ||||||||||
| 第5分位（PHM比>1.28） | 4628 (22.0％) | |||||||||||||
| 追跡期間、y | 34 198 | 3.0 (1.0-6.0) | 26 088 | 3.1 (1.0-6.0) | 8110 | 3.0 (1.0-6.0) | 0.010 | |||||||
BMI は body mass index、BUN は blood uria nitrogen、CMV は cytomegalovirus、COPD は chronic obstructive pulmonary disorder、CVD は cardiovascular disease、DM は diabetes mellitus、ECMO は extracorporeal membrane oxygenator、HF は heart failure を示します。 HTN、高血圧、IABP、大動脈内バルーンポンプ、IMPACT、心臓移植後の死亡率予測指数、IV、静脈内、PHM、予測心臓量、PRA、パネル反応抗体、PVD、末梢血管疾患、PVR、肺血管抵抗、VAD、心室補助装置。
一般に，女性レシピエントの併存疾患の有病率は男性レシピエントよりも少なかった。 彼らは糖尿病（19.1％対26.2％；P<0.001），高血圧症（40.7% 対 47.9%; P<0.001），末梢血管疾患（2.4% 対 3.3%; P=0.002），タバコ使用（36.5% 対 52.3%, P<0.001），心臓血管手術の経験（38.6% 対 50.7%; P<0.001 ）が挙げられます。 また，女性のレシピエントでは，悪性腫瘍の既往がある可能性が高かった（10.5% 対 5.3%，P<0.001）． 周術期には，女性レシピエントは移植前にアミオダロンを必要とする可能性が低く（24.5% 対 34.2%；P<0.001），移植前に機械換気を行ったことがある可能性も低かった（10.6% 対 11.6%；P=0.016 ）．
循環器系サポートの観点からは，女性レシピエントは静脈内強心剤を必要とする割合が高く（41.4%対37.2%；P<0.001），大動脈内バルーンポンプ（3.3%対3.8%；P=0.03）または耐久性人工心臓によるサポートが少ない（22%対31.5%；P<0.001）ことが判明した。 体外式膜酸素化装置でサポートされている男女の割合に，統計的に有意な差はなかった． 部分的 IMPACT スコアの中央値（四分位範囲）は，男性よりも女性で有意に低かった（4 対 5 ; P<0.001）． 部分的なDRIスコアの中央値（四分位範囲）には，男性と女性のレシピエント間で性差は認められなかった（2対2 ; P＝0.38）． 図3A～図3Cに、移植年および性別による部分IMPACTスコア、DRI、PHMの傾向を示した。 Partial IMPACTスコアは、時間の経過とともに男女ともに増加し、男性レシピエントでより高いスコアとなった。 部分 DRI スコアも時間とともに上昇したが、より高いスコア（例えば、よりリスクの高いドナー、平均スコア 0.11 高い；P=0.009）を持つドナーから心臓を受け取る女性がより多かった。 PHM比は時間の経過とともに，男性では概ね安定し，女性のレシピエントでは減少した
Figure 3.PHM比は時間の経過とともに減少した。 性別で層別した傾向、2004-2014.A、Partial Index for Mortality Prediction after Cardiac Transplantation score（心臓移植後の死亡率予測に関する部分的指標）。 B、Partial Donor Risk Index。 C, Donor-recipient predicted heart mass.
Descriptive Outcome Analysis
2004年から2014年までの心臓移植後の未調整生存率を性別で層別化し、図4に示した。 男性レシピエントと女性レシピエントの推定生存曲線に有意差はなかった（P=0.83）
Figure 4. 性別で層別した心臓移植レシピエントの生存率。
生存率をPHM比五分位で調整すると、生存率に統計的に有意差があり、第一五分位（過小ドナー：図5）で最も生存率が低い。 PHMの五分位で層別したKM分析では、真ん中の五分位を除いて男女間の差は統計的に有意ではなかった。 中間の五分位では、女性は男性よりも移植後の死亡率が高かった（P=0.031；図6）
Figure 5. 予測心臓質量比で層別した心臓移植レシピエントの生存率.
図6.図6.図6. 性別で層別した予測心拍数比1.07～1.16の予測心拍数ミスマッチ五分位に基づく生存率
マッチド調整アウトカム解析
レシピエントを部分IMPACTスコア変数で定義したレシピエント特性に従って1：1性別マッチさせると各グループに男女7258人が集まった（データ補足の表I）。 マッチングにより、女性と男性のレシピエントの共変量の不均衡がかなり解消されたが、マッチング後も男女間の不均衡は若干残っていた。 例えば、男性レシピエントは女性レシピエントと比較して、高血圧、糖尿病、肥満、HeartMate II（Abbott）左VADサポート、ドナー年齢の若さなどの既往がある可能性が高いことが示された。 生存率の推定 HR は 1.093 (95% CI, 1.015-1.177; P=0.018) であり、女性レシピエントは男性レシピエントに比べて移植後に死亡する確率が 9.3% 高かったことが示唆された。 このマッチドペアでは、女性レシピエントの方が死亡率が高かった（HR、1.1098；95％CI、1.009-1.195）。 しかし，女性レシピエントは，高齢（P=0.005），サイトメガロウイルス血清状態陽性（P<0.001），高血圧歴（P=0.014），糖尿病（P=0.004）という特徴を持つドナーがいたことも男性レシピエントより多かった． 0から13の整数値で示される部分DRIについては，片側Wilcoxon符号付順位法により，男性に比べ女性の方がDRIが高い傾向にあることが示された（P＝0.003）． 男女ペアのDRIの平均差は小さく（△0.12）、臨床的には関係ない可能性があるが、部分DRIは整数であるため、小さな差を検出するのに十分な粒度がない可能性があると思われる。 このマッチドペア分析では、死亡率の上昇に関連する変数として、ドナー年齢の上昇（HR、1.122；95％CI、1.034-1.217；P=0.006）、ドナーサイトメガロウイルス血清状態陽性（HR、1.19; 95% CI, 1.06-1.22; P=0.002）、表2に示すように部分DRI（HR, 1.079; 95% CI, 1.020-1.141; P=0.008）
| 変数 | HR (95% CI) | P値 | |||
|---|---|---|---|---|---|
| 女性対男性 レシピエント | 1.1.0.0.0.0.0.0.0.1.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.098 (1.009-1.195) | 0.030 | |||
| ドナーの年齢、y | <0.001 | ||||
| Linear (per 10-y increase) | 1.122 (1.034-1.217) | 0.0.006 | |||
| Nonlinear | See Figure A in Data Supplement | 0.007 | |||
| DRI | <0.006 | 0.001 | |||
| Linear | 1.079 (1.020-1.141) | 0.008 | |||
| Nonlinear | See Figure B in Data Supplement | 0.0 | |||
| 0.008 | |||||
| 0.0 | |||||
| ドナーBUN-CR比 | 0.32 | ||||
| Linear (per 10-unit increase) | 0.32 | Donor BUN-CR ratio | Donor BUN-CR ratioDomestic | 0.967 (0.876-1.068) | 0.51 |
| Nonlinear | See Figure C in Data Supplement | 0.51 | |||
| ドナーBMI | 0.47 | ||||
| Linear (per 5-unit increase) | 1.006 (0.992-1.021) | 0.38 | |||
| Nonlinear | See Figure D in Data Supplement | 0.56 | |||
| PHM ratio | 0.56 | 1.56 | |||
| Linear | 1.110 (0.921-1.338) | 0.27 | |||
| Nonlinear | See Figure E in Data Supplement | 0.0 | |||
| ドナーCMV陽性 | 1.190 (1.063-1.332) | 0.002 | |||
| ドナー高血圧 | 1.002 | 1.069 (0.914-1.251) | 0.40 | ||
| Donor diabetes mellitus | 0.939 (0.698-1.264) | 0.1 (0.998-1.264)68 | |||
| Donor cigarette use | 1.077 (0.941-1.233) | 0.28 |
BMI は body mass index、BUN-CR は blood urea nitrogen-creatinine、CMV は cytomegalovirus、DRI は Donor Risk Index、HR は hazard ratio、PHM は predicted heart massを示す。
上記のドナーの交絡因子を緩和するために、レシピエントはさらにドナーの年齢、BMI、サイトメガロウイルスの状態、高血圧、糖尿病、喫煙歴に加え、DRIを含むドナー特性に基づいて1対1の性別マッチングを行い、各群5488人のレシピエントを得た（データ付録の表II）。 この調整後、女性レシピエントの生存率が低くなることはなくなった（HR, 1.025; 95% CI, 0.941-1.116; P=0.57）。 性別で層別し，IMPACTスコアとDRIスコアでマッチさせた心臓移植レシピエントの移植後生存率を図7に示す（80）＜8894＞＜8356＞図7． Index for Mortality Prediction After Cardiac Transplantation scoreとDonor Risk Indexをマッチさせた心臓移植レシピエントの性による層別生存率
感度分析
多変量Cox回帰モデルの結果はデータ付録の表IIIに示すとおりである。 この分析は、最終的な傾向マッチングと一致している；関連するレシピエントおよびドナーの特性で調整した場合、女性と男性のレシピエントの間に生存率の有意差はなかった（P=0.34）
議論
2015年に米国で進行性HFで死亡した患者75000人の55％が女性であった4,18。 移植前の管理における性差が知られていることから、我々は、女性がこの救命治療の恩恵を受ける可能性が低いかどうかを判断するために、心臓移植後の性差を評価する現代の国際研究を行った4,19。 (1) 過去10年間に心臓移植を受ける女性の数は増加したが、依然として女性の割合は低い (2) 女性レシピエントは男性レシピエントと比較して、ベースライン特性が異なる (3) レシピエントとドナーの特性で調整した後の移植後生存率は男女間で同等である。 ISHLTの最新の四半期データ報告に基づくと、地域による心臓移植の女性レシピエントの比率に大きな差はないようである。北米では28.4%であるのに対し、ヨーロッパでは27.4%、オーストラリア/アジアでは23.9%、南米では29%である20。この研究では、女性の割合が低い原因は評価されていない。 しかし、社会的に課せられた性役割の認識や介護者のサポートの欠如が、女性の心臓移植を思いとどまらせるという証拠が増えてきている5、19、21。 また、女性患者は女性医師が担当した方が診断検査やその後の介入を受けやすいため、治療にあたる女性循環器医の不足も患者の選択に影響を与える可能性がある。4,5,18 結局、女性が緊急で移植の候補に挙がった場合、男性と比較して移植される可能性は低く、死亡するか悪化して待機リストから外される可能性が高くなる。22,23 私たちは、女性の心臓移植候補者は、男性と比較して、より急性で、より急速に臨床症状が悪化し、臨床医がよりリスクの高いドナー心臓を受け入れるよう促していると仮定している。
心臓移植レシピエントのベースライン特性は性別によって異なる。 我々の分析では、女性は有意に若く、低体重である可能性が高く、感受性が高いことがわかった。 女性は糖尿病，高血圧，末梢血管疾患，タバコなどの併存疾患が少ないが，機械換気や強心薬の使用歴があり，肺血管抵抗が高い傾向があった。 第一世代の人工心臓を持つ女性は少なかったが、第三世代の人工心臓を持つ女性には有意差はなかった。 同様に、DeFillipisら23 は、Heartware VAD (Medtronic) を受けるのは男性より女性の方が多く、おそらくこのポンプのサイズが HeartMate II VAD と比べて小さいためであることを示している。身長、体重、性別を組み込んだ方程式から導かれる
PHMは、体重、身長、BMI、BSAと比較して、PHM比が移植後1年および3年の生存予測を改善したという最近の2件の研究に基づいて、ドナー-レシピエントのサイズマッチングの最良の指標であることが示されている24,25。 Kransdorfら24 は、サイズ不足を示すドナー／レシピエントのPHM不一致＜4749＞0.86が1年後の死亡率上昇と関連し、PHM不一致を調整すると、性によるレシピエント／ドナーの生存率の差はもはや維持されないことを示した。 5つの五分位のうち4つで、性差はPHMの不一致を考慮すると緩和されることが分かった。 80>
限界
本研究は、待機者データ、移植時のリスト優先順位、レシピエント、およびドナーの人種など、多くの関連する変数が欠落しているレトロスペクティブ観察的分析である。 IMPACTスコアやDRIスコアを部分的に使用したことも解析の弱点と考えられるが，マッチングのために他の多くの関連共変数を使用した。 ISHLT Registryはまた、登録状況（これは国によって異なる可能性があるため）、待機リストでの期間、移植前のHFの期間も提供していない。 男女のレシピエントの特徴を一致させようと試みたが、コホート間の差は依然として残っていた。 さらに、この解析では生存率を調べただけであり、一次移植片機能不全、急性拒絶反応、心臓移植血管障害、感染症など、男性と女性のレシピエントの間に重要な差が存在する可能性のある事象は調べていない。 最後に、女性レシピエントと男性レシピエントは本質的に異なる可能性があり、ある時点での移植の決定は、傾向マッチングでは捉えられない関連するが測定されていない臨床的要因に左右される可能性があるため、傾向マッチングは慎重に解釈される必要がある。 しかし、さらなる感度分析により、レシピエントとドナーの特徴を調整した場合、移植後の女性と男性のレシピエントの間に統計的な生存率の差はないことが示された
結論
この研究の結果は、現代の患者コホートにおいて、心臓移植後の全生存率は男性と女性の間で差がないことを実証している。 心臓移植まで生存した女性は、男性レシピエントよりもリスク特徴が低いようであるが、よりリスクの高いドナーから心臓を受け取っている。 心臓移植の分野における性差に関連する障壁に対処するために、さらなる努力が必要である
謝辞
すべての著者が原稿を読み、承認した。 原稿の内容はいずれも既発表のものではありません。
Disclosures
None.
Footnotes
The Data Supplement is available at https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.119.006218.
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