毎年、米国では170万人が外傷性脳損傷（TBI）を受け、米国人の約1.1％がTBIに関連した障害を抱えて暮らしています。1 精神障害はしばしばTBIからの回復過程を複雑にし、一般人口を超える割合で発生します。 大うつ病はTBIに伴う最も一般的な精神疾患であり，受傷後1年目だけでも患者の29.4％が罹患すると推定されている。2TBIに伴ううつ病は，自殺リスクの上昇，遂行機能の変化，社会復帰や職業上の成果の低下，生活の質の低下に寄与している。 3 CitalopramのTBI関連うつ病の寛解した患者における再発予防の効果に関する小規模試験（N = 21）では、サンプルの半数以上が平均6ヵ月で再発した4。 4TBI後うつ病の高い有病率，慢性性，潜在的に不可逆的な結果は，この障害を標的とした介入を開発することの重要性を強調している。 TBI関連うつ病の治療に対する薬物療法の有効性を検討した無作為化比較試験（RCT）では、相反する結果が示されている。 5 非薬物療法のRCTでも，TBI関連うつ病の治療効果に関して一貫した結果が得られていない6
一般に，病気の負担を減らすためには治療介入よりも予防戦略の方が効果的である。 我々のグループは，TBI関連うつ病の予防に対するセルトラリンの有効性を支持する予備的証拠を発表したが，TBI関連うつ病の予防戦略はまだ十分に開発されていない7。 一次予防とは、発症前に疾患から守るための介入を指し、二次予防とは、疾患の進行を防ぐことを目的とした早期の介入を指す。
この分類を精神疾患の予防に適用するのは難しいため、1994年にInstitute of Medicine Committee on the Prevention of Mental Disordersは、普遍的予防戦略、選択的予防戦略、適応予防戦略を含む新しい分類体系を推奨している。
普遍的予防とは、全人口を対象とした戦略であり、TBI関連うつ病の場合、TBIおよびそれに伴ううつ病の発生率を減らすために、飲酒運転禁止の法律を施行することが一例となる。 選択的介入は高リスク群を対象とする。 TBI患者はうつ病のリスクがあるため、TBIを受けたすべての患者に介入を行うことはこのカテゴリーに属する。 最後に、指示された予防は、気分障害の初期徴候があるTBI患者など、障害の初期徴候がある患者を対象とする
Selective pharmacologic interventionは、気分障害の高い割合をもたらす他の病状を持つ患者のうつ病を予防することが示されてきた。 SSRIは急性脳卒中やインターフェロン治療を受けたC型肝炎患者のうつ病予防に有効であることが示されている7,8
様々な年齢層や併存疾患を持つ6214人の参加者からなる32の無作為化対照試験のメタ分析では，予防療法を受けた参加者は対照群と比較して大うつ病の発生率が21%減少することが明らかになった9。 残念ながら、TBIの予防戦略は他の疾患と比較して遅れている。
TBIに伴ううつ病への予防的介入
主要アウトカムとしてTBIに伴ううつ病への予防的介入の効果を調べた研究者はほとんどいない。 TBI関連うつ病患者におけるsertralineの忍容性を考慮し，我々のグループはTBI関連うつ病の選択的予防のための薬物の有効性を検討する二重盲検プラセボ対照RCTを実施した7
我々の研究の特徴は，登録時に現在のうつ病，不安障害，精神病の参加者を積極的に除くための半構造化面接を実施したことであった。 また，気分障害の既往がある参加者は，少なくとも1年間は寛解していることが条件とされた。 その他の除外基準としては、受傷前6ヶ月以内の抗うつ剤の使用、過去にsertralineの適切な試験が行われなかったこと、またはsertralineの副作用により中止を余儀なくされたことが挙げられます。
参加者は順列ブロック無作為化法により、10日間で100 mg/日まで漸増されたsertralineまたは24週間のプラセボにランダムに割り付けられました。 ベースライン時，2週間後，4週間後，その後4週間ごとに，参加者は対面での評価を受けた。 6週目、10週目、14週目、18週目、22週目に半構造化面接が電話で行われた。 参加者が過去2週間にうつ病のアンカー症状を報告した場合、その参加者は同じ半構造化面接で対面評価された。 経験豊富な精神科医により気分障害であると確認された参加者は研究から除外され、通常の精神科治療に回された。
最終的な無作為化サンプルは94人の参加者からなり、そのうち約3分の2は軽度合併症または中等度のTBIを有していた。 サンプルにおけるTBIの最も一般的なメカニズムは、転倒（48％）および自動車事故（38％）であった。 セルトラリン群（n=48）とプラセボ群（n=46）の参加者は、人口統計、傷害の重症度、傷害のメカニズム、認知機能、障害、リハビリテーション介入への曝露、不安、アパシー、PTSD症状の測定の点で同様でした。
試験期間中、セルトラリン群では10名（21.7%）に対して3名（6.3%）で鬱病が発現していました（図）。 Intent-to-treat解析により，プラセボ投与群のうつ病発症のハザードは，セルトラリン投与群の約4倍であった（HR = 3.6, 95% CI, 1.1-16.2), Likelihood Ratio Test Ï2 (1) = 4.6, P = 0.031)。 24週時点の有益性に必要な治療数（NNT）は5.9（95％CI, 3.1-71.1）であった。 治療効果は，Glasgow Coma Scaleスコア，アルコール使用障害の既往，気分障害の既往をコントロールした後も有意であった。
うつ病の発症例はすべて大うつ病の特徴を有していた。 不安症状の併発は多かったが，これらの参加者は不安障害の基準を満たさなかった。 プラセボ群では1名のみ自殺念慮を発症していた。 口渇（オッズ比、7.2；90％CI、1.9-27.6；P = .01）と下痢（オッズ比、2.3；90％CI、1.0-5.5；P = .10）はsertraline投与群で高かったが、全体としてsertralineはよく耐容性を示していた。
特定された気分障害のない参加者（n = 67）のサブグループ分析では、プラセボと比較して、セルトラリンは注意、ワーキングメモリ、エピソードメモリ、実行制御、抑制、または処理速度に有意な影響を与えなかった。 興味深いことに、SSRIはアパシーを悪化させると考えられていますが、プラセボ群ではアパシーのスコアが上昇したのに対し、サートラリン群ではアパシー評価尺度で測定したアパシー症状が減少しました（F = 4.73; P = .
我々の知る限り、TBIに関連したうつ病の予防のための薬理学的介入に関する他の唯一の二重盲検プラセボ対照RCTでは、ほとんどが重度のTBIの患者サンプルにおいて、sertralineの効果が調査された10。 この研究では、参加者は3ヶ月間、sertraline 50 mg（n = 49）またはプラセボ（n = 50）に無作為に割り付けられ、登録後3ヶ月、6ヶ月、12ヶ月の時点でうつ病が評価されました。 Intent-to-treat解析によると、3ヵ月後のうつ病（ハミルトンうつ病尺度6項目版のカットオフスコアで定義）の累積発生率は、プラセボと比較してsertralineで低かった（Ï2 5.16, P = .024）。 しかし、この差は12ヶ月後ではもはや有意ではなかった（Ï2 3.69; P = 0.055）。
これらの矛盾した結果は、いくつかの方法論の違いによって説明されるかもしれない。 例えば、後者の試験におけるsertralineの投与量と投与期間は不十分であったかもしれない。 また，セルトラリンの予防効果は抗うつ薬を服用している間のみ生じるというのももっともな話である。 しかし、我々の知見と一致しているのは、3ヶ月の時点でプラセボと比較して、集中力、処理速度、記憶、実行機能の測定において、sertraline群に有意な改善が見られなかったことである11
非薬物的介入に関する前向き比較研究は不足している12。 Bombardierらの研究13では、入院中のリハビリから退出後に顧客中心でリアルタイムの問題を扱う研究ケアマネージャーからの電話7件で、12ヶ月の抑うつ症状がコントロール群と比較して著しく減少したと報告している。 13
Scheenenら14は、軽度TBIで少なくとも3つの脳震盪後の愁訴を持つ患者84人において、5セッションの認知行動療法介入と電話による対照を比較した。 この介入は、主要アウトカムである職場復帰、あるいは6ヵ月または12ヵ月時点のうつ病および不安症状の重症度に対して、統計的に有意な効果を示さなかった。 非薬理学的介入に関するさらなる研究が望まれる。
予防に対する潜在的障害
予防介入の成功は、投与の容易さと患者や臨床医への受け入れやすさに依存する。 薬理学的介入の受容性は、有害作用に対する懸念によって妨げられる可能性がある。 しかし，我々の知る限り，TBI患者の治療および予防研究において，低ナトリウム血症，消化管出血，転倒，骨折，軽躁，躁病など，SSRIのより深刻な有害作用は報告されていない。 SSRIのリスクはやはり個別に検討する必要がある。
併存する精神科、神経科、その他の医学的合併症が、TBI患者のうつ病予防を目的とした戦略の安全性、忍容性、全体的影響にどう影響するかは不明である。 我々のSertralineの研究では，潜在的な参加者の16％が認知症，脳血管障害，重度の合併症のために不適格であった。 また、アルコールや薬物依存はTBIやTBIに関連したうつ病の重要な危険因子であるにもかかわらず、候補者の27％が最近のアルコールまたは薬物依存の既往を理由に除外された。 我々の研究では、適格性を審査された患者の16％が、現在の気分障害または不安障害、あるいは受傷前6か月以内の抗うつ薬の使用により除外された。 しかし、無作為化された患者の22％には、単発のうつ病の病歴があり、彼らにもsertralineが有効であった。 既存の気分障害および不安障害はTBIに関連したうつ病の発症の危険因子であるため、今後の研究では、慢性的な気分障害の経過に対する予防的介入の効果を取り上げる必要がある
最後に、患者の一部は、すでに負担の大きいレジメンに別の薬物を追加することを拒否するかもしれない。 副作用の可能性と負担の大きい薬物療法は，より効果的な非薬物的介入の必要性を強調するが，これらの介入には訓練を受けた人員の確保が必要である。 TBIに関連したうつ病の予防を目的とした我々のsertralineの研究は，それが可能であることを示唆している。 しかし，この知見は，このSSRIや他のSSRIの安全性と有効性を確認するために，より大規模で代表的なTBI患者のサンプルで再現されなければならない。 実現可能な非薬物的介入の開発は、大いに必要とされている。 現時点では、TBIに関連したうつ病の予防のために、いかなる薬理学的または非薬理学的介入の実施を推奨するエビデンスは不十分であり、リスクの高い患者に対する予防的SSRI療法の安全性は、ケースバイケースで検討されなければならない。
情報開示：
ジョーンズ博士は助教授、ジョルジ博士は教授でディレクター代理、Beth K. and Stuart C. Yudofsky Division of Neuropsychiatry, Menninger Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Baylor College of Medicine, Houston, TX.
著者はこの論文のテーマについて利害の衝突は報告しない
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