Abstract

背景と目的. 現在、肝硬変患者では胆嚢壁の肥厚や収縮力の低下が報告されており、門脈圧亢進症や肝不全との関連も少なくない。 本研究の目的は、健常者と胆石を持たない代償性肝硬変患者の標準食後の胆嚢壁の厚さと胆嚢排出量を超音波検査により評価することである。 方法 Child-PughクラスA肝硬変患者23名と健常対照者20名を対象とした。 胆嚢壁厚（GWT）、胆嚢空腹時容積（FV）、残量（RV）、最大空洞率（%E）を算出した。 平均門脈速度、門脈流、血清アルブミンの測定も行った。 統計解析は、対になっていないデータについてスチューデントの「t検定」で評価した。 結果 GWTは肝硬変患者でcm、対照群でcmであった（）。 FVとRVはそれぞれ，肝硬変患者と健常者（）であった． 肝硬変患者（）では，対照群（；）に比べ，%Eが小さかった． 結論 胆石を伴わない代償性肝硬変患者では、胆嚢壁の厚みが増す一方で、その収縮力は低下している。 このような早期の構造的・機能的変化は、病態が進行した場合の胆石形成に関与している可能性がある。 はじめに

現在、肝硬変患者において胆嚢壁の肥厚や収縮力の低下が報告されているが、発表された研究の多くは門脈圧亢進症や肝不全を有する患者を対象に行われたものであった。

びまん性胆嚢壁肥厚は、急性胆嚢炎、肝硬変、低アルブミン血症、鬱血性心不全、膵炎、骨髄腫、急性腎盂腎炎などの胆嚢外疾患や胆嚢炎など、内因性の疾患によって起こる非特異性の変化であり、胆嚢壁肥厚は胆嚢外疾患や急性胆のう炎、急性腎盂腎炎、急性胆嚢癌、急性胆のう炎、胆嚢炎、膵臓癌、膵臓癌、膵臓癌、骨髄腫、急性腎盂腎炎など、多くの疾患で起こっている。

食事に応じた胆嚢の空洞化は、主に十二指腸での食物の胃排出速度と、その後の胆嚢収縮を誘発するコレシストキニン（CCK）の放出によって調整される生理現象である。 健常者では、胆嚢排出は年齢、体表面積、壁の厚さ、空腹時体積、ホルモン因子、食事内容などいくつかの因子に影響される。

リアルタイム超音波検査（US）は、短い間隔で繰り返し測定でき、胆嚢壁の厚さ、内容物、収縮の研究に必要な情報が得られるため、生理的および病理的な条件下で直接胆嚢を可視化する方法として使用されている。 脾臓の大きさと門脈の直径を超音波で評価することは、門脈圧亢進症の診断につながる有用な非侵襲的方法である。 さらに、エコー・ドップラー流速計は、門脈流と平均血流速を定量的に評価することができる。 門脈流速度の低下とChild-Pughスコアで評価される重症度との間に有意な相関があることが文献的に報告されている．

我々の研究の目的は、健常者と胆石のないChild-PughクラスA肝硬変患者の標準食後の胆嚢壁の厚さと空虚感を超音波検査で評価し、門脈圧亢進の兆候のない代償性肝硬変が胆嚢壁の変化や機能不全を引き起こすかどうかを確認することであった。

2 患者と方法

本研究は、胆石を伴わないChild-Pugh分類A肝硬変の連続した23名の患者（男性13名、女性10名、平均年齢54.5歳、範囲42-67、平均BMI23.8kg/m2、範囲18.2-26）に適用された。 肝硬変の診断は，臨床的および生化学的特徴に基づいて行われ，組織学的検査によって確認された． 脾腫，潜在性腹水，胃食道静脈瘤，門脈圧亢進性胃腸症の存在を除外するため，腹部超音波検査と胃内視鏡検査が行われた．

肝硬変の病因は，ウイルス性16例（69.5%）、アルコール性4例（17.4%）、アルコール・HBV混合2例（8.7%）および自己免疫性1例（4.3%）であった。

Child-Pughクラスは生化学的および臨床的特徴に基づいて割り当てられた。

対照群には健康な被験者20名（男性10名，女性10名，平均年齢53.6歳，範囲43～66，平均BMI 22.8 kg/㎡，範囲18～24.8）を含んでいた。

研究に含まれるすべての被験者は非喫煙者であり、消化管運動に影響を与えるいかなる薬も服用していなかった。彼らはいずれも胃または回腸の手術を受けておらず、糖尿病患者はいなかった。

地元の病院施設審査委員会がこのプロトコルを審査し、本研究は1975年のヘルシンキ宣言の倫理的ガイドラインに適合していた。 6010>

肝硬変患者および対照群の両方で、一人のオペレーターがすべての超音波検査を行った。 3.5 MHzのトランスデューサ（Logiq P5 Pro、GE Healthcare）を使用して、リアルタイムの二次元およびドップラー超音波検査が行われた。 胆嚢は仰臥位と左側臥位で撮影し，壁厚，最長軸，幅，深さを，門脈は仰臥位と停止呼吸で撮影し，それぞれ評価した．

試験当日の朝、一晩絶食後、全例で胆嚢壁厚（GWT）、門脈径（PD）、門脈断面積（CSA）、平均門脈速度（PV）、門脈流（PVF）および胆嚢空腹時容量（FV）を基礎測定した。

GWTは超音波ビームを胆嚢前壁の高さで直交させ、縦方向のスキャンで測定した。 PDは正常な懸垂呼吸中に、静脈が肝動脈と交差する地点で、前壁と後壁の距離を測定して評価した。 縦方向および横方向のスキャンで得られた3つの測定値の平均を門脈径とした。 断面積は次式で算出した． 静脈の断面が円形であると仮定し、以下の式で断面積を算出した。

PVを評価するために、まず門脈をその縦軸に沿って可視化し、次に血管径の半分の大きさのサンプルボリュームを血管内腔の中央、肝動脈との交点に配置した。 ドップラー角度は60度以下とし，平均流速はスペクトル解析から装置で自動算出した． パルス繰り返し周波数は4KHz，ウォールフィルターは100Hzに設定した． 値は平均門脈速度の3回の測定値の平均を計算して求めた． 二次元およびドップラー測定における観察者内変動は，患者15名と対照被験者8名を同一人物（A.B.）で各3回ずつ検査することで評価した． 全体のばらつきは8％以下であった． 胆嚢体積は，長さ，幅，深さを楕円の式で算出した． 長さ，幅，深さの最大値は縦断面，最大幅は横断面にて計測した． FVは5分間隔で2回測定し、その平均値として算出した。

また、患者と対照者のアルブミン値を評価するために採血を行った。

その後、各被験者に、パスタ（40g）、ビーフハンバーグ（100g）、パン（50g）、サラダ（200g）、りんご（200g）からなる650Kcalの標準固形食を約15分以内に食べてもらいました。 食事の栄養内訳は、タンパク質19％（30.8g）、脂質30％（21.6g）、炭水化物51％（82.9g）、植物繊維3.2g。

固体胃排出のラグ相を考慮して、食事開始60分後（時間0）から胆嚢容量を測定した。 さらに15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 135分後に測定し、その後15分間隔で胆嚢の収縮が終了するまで測定を続け、実際の残量に到達して再充填が開始されたことを確認した。 残量（RV、試験食後の最小量）と空虚率（）を算出した。 統計解析＜219＞＜9642＞GWTはcm、胆嚢容量（FVとRV）はcm3で表示した。 PDはmm、PVはcm/sec、PVFはmL/minで表した。 結果は、.で表した。 群間の差は、統計的有意性をlevel.6010>

4とし、対応のないデータに対して両側Student検定を実施して分析した。 結果

肝硬変患者および健常対照者の臨床的および人口統計的特徴を表1に報告する。 ドップラー超音波と二次元超音波の測定値を表2および表3に報告する。

GWT は対照者（cm；）に比べChild-Pugh class A肝硬変患者（cm） で顕著であった． アルブミン値は肝硬変群ではg/dL，対照群ではg/dLであった()． 肝硬変患者の平均PDはmm、平均PVはcm/sec、平均PVFはmL/minであった。 対照群では、平均PDはmm、平均PVはcm/sec、平均PVFはmL/minであった。 平均PD（）、平均PV（）、平均PVF（）を比較したところ、両群間に統計学的有意差は認められなかった。

平均FVはChild-PughクラスA肝硬変患者（cm3）の方が対照群（cm3）より大きく、その差は統計学的に有意（ ）であった。

平均RVはChild-Pugh A型肝硬変患者では135分、健常対照者では110分で到達した。 肝硬変患者のRVは対照群（cm3）に比べ有意に大きく（cm3）、最大％Eは対照群（；）に比べ肝硬変者（；）で小さかった。 胆嚢排出曲線はChild-PughクラスAの肝硬変患者と健常対照者の両方で報告されている（図1）。

慢性アルコール中毒の肝硬変患者では胆嚢容量と空虚感に有意差は認められなかった

5． 考察

肝硬変では、胆嚢壁の肥厚がしばしば認められ、門脈圧亢進症との関連で報告されることが多い． ハムスター肝硬変モデルでは、門脈圧亢進は胆嚢壁の粘膜下水腫や血管の拡張した領域を伴っていた。 これらの組織学的変化は、胆嚢壁の肥厚と関連しており、壁の収縮力の低下と関連していた。 以前の研究において、腹水を有する肝硬変患者において胆嚢壁の肥厚を認めたことがある。 今回、我々はChild-Pugh class Aの肝硬変患者のほとんどに胆嚢壁の肥厚を認めた。 これらの患者には門脈圧亢進症の臨床的徴候はなく，脾腫，胃食道静脈瘤，高血圧性胃腸症を認めなかった。

門脈圧亢進症が肝硬変の前臨床期から臨床期に移行する際に重要な役割を果たすことはよく知られている． 腹水や脳症の発生に寄与し、側副血行路や静脈瘤出血の発生を直接的に引き起こす。 現在までのところ、門脈圧は侵襲的な方法によってのみ測定可能であり、大腿または頸静脈ルートで肝静脈にカテーテルを挿入し、肝静脈圧較差（HVPG）を算出する方法が最も広く用いられている

ドップラー超音波法による門脈血流の定量評価は、異なる生理条件や血行動態に影響されるため、その測定は容易ではない。 肝硬変患者では、門脈の口径が拡大しているため、門脈血流は通常正常である。 一方、平均門脈速度は低下していることが多い。 このパラメータは門脈圧亢進症の進行と関連しているが，正常者と肝硬変患者を区別する絶対的な閾値がないのが実情である．

我々の研究では、肝硬変患者と健常者の間で、門脈径とドップラーパラメータに統計的な差は見られなかった。 肝疾患の病因によって異なる肝硬変患者群を比較した場合にも同様の結果が得られた。 したがって、少なくともChild-Pugh class Aの患者においては、門脈圧亢進症は胆嚢壁肥厚の根本的な原因ではないものと考えられる。

いくつかの研究では、低アルブミン血症が胆嚢壁肥厚の主要な決定要因であると報告されているが、他の研究ではそのような相関は示されていない。 本症例では健常者と比較してアルブミン値が低下していた。 低アルブミン血症は胆嚢壁の水腫と構造変化を引き起こし、壁肥厚を誘発し、胆嚢の収縮力にも影響を与える可能性がある。 したがって、壁肥厚を引き起こすメカニズムは、肝硬変の初期段階において、門脈圧亢進症に先行して、早急に活性化するようである。

いくつかの研究により、石症のない被験者では、総胆管や膵管系で以前報告されたように、50歳以上の集団で胆嚢容積が増加することが証明されている。 胆嚢容積の増大は、運動障害や胆汁うっ滞を引き起こし、結石形成に重要な役割を果たすと考えられる。 我々の研究では、胆石を持たないChild-PughクラスAの肝硬変患者において、胆嚢の空腹時容積と残液量がともに有意に増加していることが示された。 おそらくこれらの変化は、門脈圧亢進症の臨床的、超音波的徴候が出現する前に生じているものと思われる。 肝硬変では空腹時胆嚢容量が増加することは一般的に認められているが、胆嚢排出に関する報告はほとんどない。 我々はChild-Pugh class Aの肝硬変患者において、胆嚢排出率の最大値が減少していることから、胆嚢の収縮力が全体的に低下していることが示唆された。

現在までのところ、ほとんどの研究は門脈圧亢進症の兆候や症状を持つ患者を対象としており、いくつかの研究では胆嚢の収縮力低下は肝硬変の重症度と関係があることが判明している . しかしながら、胆嚢排出障害の原因は未だ解明されていない。 生理的条件下では、胆嚢収縮活性は主にCCKによって制御されているが、肝硬変ではそのレベルが上昇することが多い . 一方、肝硬変患者では血清胆汁酸塩濃度が上昇し、CCKによる胆嚢収縮を直接阻害するため、胆嚢排出障害の一因となる。 胆嚢収縮力低下は、胆嚢平滑筋に緊張弛緩作用を持つ内因性一酸化窒素の濃度上昇によって引き起こされる可能性があり、門脈圧亢進症の患者では著しい運動障害の原因となる可能性がある .

慢性肝疾患の患者によくみられる自律神経障害も、胆嚢の運動障害に関与している可能性が指摘されている。

肝硬変患者は一般人と比較して胆石の発生率が高い。 Acalovschiらは、肝硬変の進行に伴い胆嚢の運動障害が進行することを示し、収縮力低下が進行すると胆石形成を促進する可能性を示唆した

我々のデータから、胆嚢壁の肥厚と収縮力障害は肝硬変の進行の初期に起こり、血行動態や臨床症状として門脈圧亢進に先行して起こることが示唆された。 これらの変化は低アルブミン血症の存在と部分的に関連しているようであり、病態の後期には胆石形成の素因となる可能性があると我々は考えている。 しかしながら、肝硬変患者における胆嚢の機能変化と胆嚢壁肥厚の発症機序を明らかにし、胆石形成予防における胆汁酸や胆嚢運動促進薬の役割を検討するためには、さらなる研究が必要であると思われる。