精神科医がゾロフトやパキシルなどの典型的な抗うつ薬の処方を書くとき、患者が数週間にわたって大きな改善を見せることは期待しない。 しかし、臨床試験の結果、高用量では麻酔薬として使用され、娯楽では幻覚剤として服用されるケタミン（「スペシャルK」と呼ばれることもある）と呼ばれる薬物を少量投与すると、数時間で鬱の症状が緩和されることが明らかになったのである。 現在、科学者たちは、ケタミンが脳内でどのように作用するかを解明している。 その過程で、臨床うつ病に関与する新たな分子経路を発見したのです。

ダラスのテキサス大学サウスウェスタン医療センターの神経科学者リサ・モンテギアと彼女の同僚は、他の科学者が示したことを検証することから、ケタミンの研究を開始しました。 ケタミンを投与した30分後、うつ病になりやすいマウスは、その症状が緩和されることを示したのです。 ケタミン投与後30分で、うつ病のマウスは症状が緩和されるのだ。 ケタミン投与後、そのようなマウスは水の中でより長い時間泳ぐようになる。

次にモンテギアのチームは、この薬が脳にどのように作用するかを理解することに向かった。 ケタミンはNMDARと呼ばれる脳内受容体に結合してブロックし、麻酔効果を発揮することがすでに分かっていたので、モンテギア教授のグループは、他の化合物を用いてマウスのNMDARをブロックしたのである。 水試験で明らかになったように、動物のうつ状態は再び軽減されたので、研究者らは、ケタミンの抗うつ作用もNMDARに依存することを知ったのである。 次に研究チームは、マウスにケタミンを投与したときに、脳内のある種のタンパク質の濃度がどのように変化するかを調べた。 NMDARを他の化合物でブロックすると、一部のタンパク質の産生が停止するが、ケタミンはBDNF（脳由来神経栄養因子）と呼ばれるタンパク質をより多く神経細胞に作らせることを、研究チームは本日『Nature』誌オンライン版に発表した。 この発見は、ケタミンとNMDARが作用する新しい分子群を示唆しており、それはうつ病に関与する新しい分子群を意味します。

「前例がなかったのです」とMonteggia氏は言います。 “なぜNMDARをブロックするとタンパク質が生成されるのか、全く分かりませんでした。” NMDARの活性化には2つの方法があります。 あるものは、学習、記憶、思考などのタスクを達成するために特定のニューロンが発火したときにオンになる。 しかし、他のNMDARは、単に脳内のバックグラウンドノイズとして活性化される。 研究者らは、ケタミンは、脳が特定のメッセージを送るためにNMDARを使用する際に、NMDARの活性化を阻害しないことを明らかにした。 しかし、ケタミンは、NMDARがバックグラウンドノイズを発生させるのを阻害するのである。 科学者たちは、脳の神経発火が自然発生的なレベルであることを長い間知っていたが、Monteggiaの研究は、そのようなバックグラウンドノイズとうつ病との関連を示唆した最初のものである。

「私たちが示唆しているのは、このバックグラウンドの活動が重要であるということです」とMonteggiaは言います。 彼女は、自発的な神経発火とうつ病との間の関連は、電気けいれん療法（「電気ショック療法」としても知られる）がうつ病を緩和する理由も説明できると述べています–おそらくECTとケタミンは、背景の脳活動をリセットするのでしょう。 さらに、Monteggiaの研究グループは、NMDARが脳の自発的な活動に及ぼす影響を実行する新しい分子を特定した。 eEF2」と呼ばれるこのタンパク質をマウスで活性化すると、同じように即効性のある抗うつ作用が見られるという。 メリーランド州ベセスダにある国立精神衛生研究所の精神科医で、抗うつ剤としてのケタミンの初期の研究の多くを主導したカルロス・ザラテは、この研究は、うつ病に関与する新しい経路を明らかにする上で、非常に重要であると述べています。 “それは、これまで全く追求されてこなかった、薬の新しい一連の標的をもたらすものです。”

ケタミンはヒトの短期うつ病治療に使われていますが、乱用の可能性があるため、医師は長期的な処方を控えています。 ケタミン経路を別の方法で標的にする薬剤があれば、同じように乱用の可能性のない抗うつ剤を提供できるかもしれない。 Zarateによれば、次の課題は、eEF2がヒトにおいて安全な薬物標的であるかどうか、そして、うつ病に関与する他の経路は何かということである。