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おそらくカルシウム結石形成者の中で最も一般的な異常である特発性高カルシウム尿症（IH）は、カルシウム腎結石の原因となり、骨ミネラル損失と骨折性骨疾患を引き起こす可能性があります。 適切な治療には、高いカルシウム摂取量、低いナトリウム摂取量、非常に高いタンパク質摂取量の調節、精製された砂糖の負荷の回避、そして-まれに-尿中のカルシウム損失を減らし、結石を防ぎ、骨を保護する利尿剤の使用が必要である

私にとって骨は、バスタブの中の湯船である。 カルシウムは蛇口-消化管-から流れ込み、排水口-腎臓-から排出されます。腎臓は血清カルシウム-浴槽の水の高さを調節しています。

フィラデルフィア美術館には、ルノワールの『大浴場』（1884-87）とポール・セザンヌの『大浴場』（1900-1906）があり、どちらも大好きな私ですが、どちらか1点だけを選ぶことができます。

夏の終わりに、庭に囲まれて、私は魅惑的なルノワールを選んだ。 冬には、大学の灰色の石が、セザンヌの遠く、暗く、陰気な女神たちに私を揺さぶったかもしれない。

高カルシウム尿症とは何か

高血圧が、脳卒中、心不全、心臓発作に関連する血圧で定義されているように、高カルシウム尿症は、結石に関連する尿中カルシウム排泄物で定義されています。

女性（赤）と男性（青）の二つのコホートで尿カルシウム損失の増加が結石のリスク上昇に関連していることがわかる。 尿中カルシウムは横軸に6つのビンで表示されている。 結石形成の平均相対リスクは棒グラフの一番上に示されている。 値が1であれば、尿中カルシウムが100mg/日以下の人（基準集団）よりも高くないことを意味している。 200～249mg/日以降のすべてのバーがそうであるように、実線の底が1より上にある場合、リスク増大が存在する可能性が非常に高い。 高カルシウム尿症の閾値は男女とも200mg/dである。

食事はコントロールされていないので、この基準で高カルシウム尿症と診断するために特別な食事は必要ない。

尿中カルシウムが上昇すると、リスク-棒グラフの上-は滑らかに上昇する。

「特発性」とは何か

高カルシウム結石症患者の圧倒的多数には、尿中カルシウム排泄を高める多くの疾患のいずれにもかかっていない。

正常なカルシウム排泄量

1900年から科学者は、臨床研究ユニットや完璧なコレクションで人々から24時間の尿サンプルを集め、尿カルシウムを計測してきました。 私は、発表された論文から可能な限りの値を集めました – 疲れる作業です。

臨床的な高カルシウム尿症のしきい値である 200 mg/day は、約 75 パーセンタイルに存在し、正常な人の 25% がこの値を超えています。 しかし、結石形成者は、おそらく人間の人口の7-10%以下である。

同様に、結石症は家族性であるが、IHだけではその理由を十分に説明できない。

数十年前、私たちは「高カルシウム尿症」を定義するために、女性および男性でカルシウムが約275および325mg/日である、これら2つの分布の95％位を使用していた。 このような高い数値が結石のリスクをもたらすことは間違いないが、臨床で使用するには高すぎる。

高カルシウム尿症は過飽和度を上げ、プラークを促進する可能性がある

過飽和度は結晶を生成・増大させ、結石を誘発する。 現在、過飽和度の上昇が結石リスクの上昇と関連するという素晴らしい証拠がある。 シュウ酸カルシウムとリン酸カルシウムの過飽和度は、尿中カルシウムによってスムーズに上昇するため、尿中カルシウムが過飽和度の上昇を介してカルシウム結石のリスクを高めることは疑いようがない。

Idiopathic hypercalciuria is Hereditary

私たちが最初かどうかはわかりませんが、1979年からの私たちのエビデンスがあります。

矢印は、私たちが研究した家族の石形成者たちを指しています。 塗りつぶされた記号はIHの男性（四角）と女性（丸）、アスタリスクは子供、開いた記号はIHでなかった、破線の人は亡くなった人である。 直系の血縁者の約50％が、歴代でIHであった。

IHは1つの異常な遺伝子による単純な優性形質のように見えるかもしれないが、いくつかの遺伝子から生じるものである。 ちなみに、結石を形成する形質で遺伝的と思われるものは尿中カルシウムだけではありません。

動物

David Bushinsky博士はカルシウムの排泄量が最も多いラットを飼育した。 尿中カルシウムは最初の40世代は上昇し、その後はほぼプラトーに近い状態にあるようです。

この動物はカルシウム結石を作り、食餌カルシウムが十分でないと普通のラットより重い骨疾患を発症する。 私たち人類はIHのために品種改良したわけではありません。

子供

私たちは、腎臓結石のある子供の兄弟姉妹である多数の少年少女と、子供やその両親、その他の親族に結石ができることがわかっていない家族の子供から24時間尿サンプルを採取する機会を得ました。

結石が2個以上ある兄弟（図の左パネル）の尿中カルシウム排泄量は、最も高い-最も右側にある。 次に高いのは-右から2番目-結石が1～2個の兄弟姉妹であった。 結石のない兄弟はさらに低く、右端から3番目である。

腎臓結石の既往のない家族の子どもは最も低く、最も左側にあり、尿中カルシウムの喪失量が200mg/日を超える者はほとんどいない。

右側のグラフの4本の棒はまったく同じことを述べている。 各棒の一番上に示されている尿カルシウムの平均値は、結石とともに徐々に上昇した。

IHが遺伝的でカルシウム結石を引き起こすなら、これは予想される。

Hypercalciuria with Hematuria

子供の高カルシウム尿は、ルーチンスクリーニングで見つかる血尿をまれに起こさない。 血尿を伴う腰痛は、結晶の通過に起因する一般的な症候群である。 IHは尿の過飽和度を上げ、過飽和度が高ければ結晶を促進する。 血尿はIHと結晶または結石が原因であるため、家族性になることがあります。 成人では、小児と異なり、悪性腫瘍による血尿もあるので、結石症であっても適切な評価を行うには、画像診断と相当な注意が必要である。

There Is Bone Disease in Stone Formers

Epidemiology of Fractures

この図は、ミネソタ州ロチェスターに住む人たちのものである。 は、1950年から1974年の間に、症候性結石を有する者の椎体骨折の累積発生率（不規則な線）と、全人口（滑らかな線）に基づく予想骨折率を示したものである。 股関節や前腕では骨折の過剰は観察されなかった。

骨ミネラル密度

骨ミネラル密度の減少は、結石形成者の一般的な所見である。

20の別々の研究から集められた2052人の患者のうち、31%から65%に骨密度の何らかの減少があった(Table)。 ロチェスターの研究では骨折は顕著ではなかったが、橈骨が最も影響を受けた。

このレビューの著者は、IHが結石症患者の低い骨密度を引き起こすとは結論づけてはいない。 しかし、IHは骨塩量減少を促進する可能性があり（詳細は次節）、サイアザイド系利尿薬（IHでは尿中カルシウムを低下させることがよく知られている）は骨疾患を減少させると思われるので、重要な役割を果たしたと推論している。

私たちは、IHの結石形成者の多くで骨塩量を測定し、24時間の尿サンプルを採取し、3年後に骨塩量を再測定しました。

3年までの骨塩量の変化（縦軸）を、時間0での尿カルシウム損失（横軸）に対してプロットすると、傾向（68%の含有楕円で強調）は下向きになっています。 つまり、初期に尿中カルシウムが多いほど、3年後により多くの骨量が減少していることがわかる。 尿中カルシウムが200mg/d以上の人の大多数は3年間で骨塩量を失い、200mg/d以下の人は骨塩量を増やす傾向があった。

The extra calcium can come from diet

私が通常のカルシウム排泄量を導いたバランス研究において、科学者は被験者に一定の食事を与えて食べたすべての食物カルシウムと便中に失われるすべてのカルシウムを測定した。 食べたカルシウムと便で失われたカルシウムの差が、血液に吸収された正味のカルシウムです。

通常、測定は食事と平衡するための数日後に6日単位で行われるので、被験者はおそらく8～10日間参加します。

正常な男女（オレンジ色）は、食事で摂ったカルシウムの約18％を吸収しています。 ほぼ同じ値なので男女を合わせました。 IHの女性や男性（青い曲線）のカルシウム吸収率はもっと高く、約30％です。

カルシウムの吸収率が、垂直の0吸収線の左側の点、つまりマイナスになるのはどうしてか、と思われるかもしれません。 唾液腺、膵臓、胆汁を介した肝臓、そしておそらく回腸が、血液中のカルシウムを腸管内腔に分泌しているからである。

初期の理論では、IHは食事で摂ったカルシウムの過剰吸収から生じるとされた：吸収率が高く、より多くのカルシウムが血液に入り、腎臓がそれを失う-というものであった。 この理論により、結石の治療法として低カルシウム食が何十年にもわたって行われてきました。 1856>

The Extra Calcium Can Come From Bone

A Glucose Load Causes Bone Mineral Loss

何年も前にジャック・レマン博士がこんな研究をしています。 彼は尿中のカルシウム排泄量（縦軸）を測定し、正常な人、カルシウム結石形成者、カルシウム結石形成者の親族にブドウ糖やスクロース（テーブルシュガー）を与えました。

正常者のコントロール（大きな矢印の左）カルシウム排泄量を結石形成者と比較：結石形成者のうち5人はコントロール値が正常者の中でも高い人を除いてすべて上回っています。 結石形成者の親族はさらに高く、しかもこれは糖質負荷前の空腹時です！

1回の生理は20分なので、この実験は2時間続きました。 砂糖で尿中カルシウムが高くなるのは、骨から来るに違いない-砂糖飲料にはカルシウムは入っていなかった。 正常な人とIHの人では骨から来るが、後者は前者よりはるかに多くのカルシウムを失っている。 Lemannは別の実験で、腎臓が血液から濾過したカルシウムの保存を減少させることによって、腎臓自身が砂糖によるカルシウム損失を引き起こしていることを証明した。

低カルシウム食は骨ミネラル損失を引き起こす

我々は9人の正常人と27人のIH結石患者に、2mg/kg体重という非常に低いカルシウム食を9日間食べさせ、7～9日目に24時間尿サンプルを採取してcalcium lossesを計測しました。 正常な人たち（プロットの左側にいる9人）は、毎日2mg/kg以下のカルシウムしか尿中に排出されなかったので、彼らが食べたものと排出したものとの毎日の差は正でした（上図、すべての正常ポイントは0を超えていました）。 多くの人は食べた量よりも多くのカルシウムを尿で失い、しかもほとんどの時間そうしていた。 これは、尿中に失われた骨ミネラルです。

このような低い摂取量では、血中に吸収される食事カルシウムの割合が100%をはるかに下回るため、確かに誰もが骨ミネラルを失っていたのでしょう。 私は先ほど、正常な人で約18％、IHの人で30％であることを示しました。

しかし、IHの人は正常な人よりも顕著だったのです。 彼らの尿には食べた量よりも多くのカルシウムが含まれていたので、骨ミネラルが失われたことを証明できました。

In IH Urine Calcium Usually Exceeds Net Calcium Absorbed

この図の横軸は、カルシウム吸収は食べたカルシウムと便で失われるカルシウムの差分です。 縦軸は尿中カルシウムです。 IHの人は赤い大きな点、正常な人は青い微小点です。

各点は、1日に吸収されたカルシウムと尿中に失われたカルシウムを比較したものです。 尿中のカルシウムが吸収されたカルシウムよりも高い場合（同一性の対角線より左側の点）、骨ミネラルが尿中に失われていることになる。

カルシウムの純吸収量が150mg/日以上の場合、正常点の大部分は対角線の右側に位置し、尿中カルシウムが吸収されたカルシウムより少なくなっている。

特発性高カルシウム尿症では、吸収量が300mg/日を超えるまで、すべてのポイントが対角線の左側にあり、骨塩量がマイナスである。

骨カルシウム保持量 vs. 食事カルシウム

おそらく、これらのバランスデータをより実際的にイメージする方法は、食事カルシウム摂取量に対するカルシウム保持量（正味吸収カルシウムから排泄尿カルシウムを引いたもの）のプロットであろう。

食事からのカルシウム摂取量が500mg/日を超えると、正常者の平均保持量（ジリジリとした青い線）は0を通過し、平均して骨塩量が安定することを意味します。 カルシウムの摂取量が増えると、正常者の平均値は上昇し、1,000mg/日正常者のポイントの大部分は0を超えている。

IHの被験者（赤）では、保持力は食事からのカルシウム摂取量とともに上昇するが、平均（赤線）は0を通過しない。いくつかの点は0より上にあり、すべてのIH被験者が骨ミネラル喪失の一般的高リスクを共有するわけではないことを意味し、また正常点のいくつかは高いカルシウム摂取量でも0より下にある。 しかし、平均すると、すべての妥当なカルシウム摂取量において、IHは骨ミネラル保持を妨げているようである。 1900年から最近に至るまで、これらのバランスデータは発表された論文の中に潜んでいた。 リーバーマンとその同僚たちは、骨塩量のバランスを評価する別の洗練された方法を用いて、1965年には早くも、IHが骨塩量の安定性を低下させることを明らかにした。

IH 腎臓から過剰なカルシウムを放出

カルシウムは血液からろ過されて腎臓のネフロンに入ります。 濾過についてご存じない方は、こちらのリンクで勉強してください。

私たちの2つの腎臓にある200万のネフロン単位のそれぞれには、糸球体フィルターがあり、血液から水、ナトリウム、カルシウム、リン酸塩、シュウ酸塩、その他何千もの小さな分子やイオンをろ過して、ろ過液を尿に処理する長い尿細管に送り込みます。

カルシウムの回収

ここで気になるのは、ろ過されたカルシウムを血液に戻す過程である。 正常な人はろ過されたカルシウムの約2％以下を排泄するが、IHの人は4％～5％以上を排泄する。

ここでいくつかの数字を挙げてみよう。 私たちは約150リットル/日を濾過する。 濾過液には約40mg/lのカルシウムが含まれているので、40×150＝6,000mg/dのカルシウムが含まれていることになる。 そのうち、2％が120mg/d、4％が240mg/d、5％が300mg/dです。 つまり、排泄される割合の違いが、正常者と結石形成者のカルシウムの幅を説明することになる。

近位管と遠位管の復習

各腎管は女性の髪の毛に似ている-長い髪の毛のように長く、そして、それだけ細いのだ。 毛の中心から下にその内腔があり、そこを濾液が通過して尿となり、カルシウムが回収されます。

濾過の記事に戻り、尿細管の絵を確認しましょう。 特に近位尿細管に注目しましょう。 近位尿細管では、カルシウムはナトリウムと並行して再生されます。

Urine Calcium Follows Urine Sodium

この図は、IHで尿カルシウムを下げるために低ナトリウム食を推奨する根拠を示している。 IHの結石形成者（青）では、普通の人（赤）よりはるかに急な上昇を示す。 丸印は、食事中のナトリウムを意図的に変化させた実験です。

尿中カルシウムとナトリウムは近位尿細管で連動している

ナトリウムを多く食べると、尿中ナトリウムが増えるので、排出と摂取が釣り合う。 腎臓がこのバランスをとる方法の一つは、ナトリウムの摂取量が増えると濾過量が増えることである。 もう一つは、近位尿細管（糸球体フィルターに近い部分）での水とナトリウムの再生が減少し、より多くのナトリウムと水がネフロンの下流に流れ込むことである。 このため、IHの尿中カルシウムと尿中ナトリウムの勾配は、近位尿細管のさらに下流にある異常から生じているはずである。

What Can We Do With What we Know?

近位尿細管でのろ過を停止し、ナトリウムの再利用を増やすことができる。 どちらもカルシウムの下流への運搬を減らすことで尿中カルシウムを減らすことができます。 食事のナトリウムを下げると、濾過を減らし、近位尿細管でのナトリウムの再利用を増やすことができ、両方が可能になる。 後者は通常、前者よりも顕著である。

チアジド系利尿薬も同じことをする。

このことを理解すれば、食事性ナトリウムを減らすこととサイアザイドを服用することが、なぜ一つのことを行うための二つの方法なのかがわかると思います。 つまり、食事性ナトリウムを制限すればするほど、サイアザイドは必要なくなるか、少なくとも必要量は少なくなります。

Diet Calcium Must Be High

これらのことは、なぜIHが骨塩量を減らすように見えるのかについて、いくつかの洞察を与えてくれます。 しかし、IH患者は、ナトリウムの摂取量に応じて、より多くのカルシウムを放出する。 食事に十分なカルシウムが含まれていれば、尿中に通常より多く失われたとしても、骨はその分を確保することができる。 食事がそれほど十分でなく、1,000mg/d以下であれば、正常な人でも骨に取り込まれないことがあります。 IHを考えると、食事で摂るカルシウムはかなり多めに、少なくとも1,000〜1,200mgは必要でしょう。 しかし、それだけでは十分とは言えないことは、これまで述べてきたとおりです。

Diet Sodium Must be Low

IHの腎臓のカルシウム消耗に対する現在の唯一の治療法は、近位尿細管からのカルシウム排出量を減少させることである。 低食餌性ナトリウム、サイアザイド、またはその両方がそれを可能にする。

高食事性カルシウムと低食事性ナトリウムの組み合わせは骨ミネラルを維持できる

これに関する最も良い証拠は、更年期の女性において低食事性ナトリウムと高食事性カルシウムの組み合わせは骨ミネラル増加を促進するというある研究結果である。

女性たちはそれぞれ、横軸に示したカルシウム（Ca）とナトリウム（Na）の高い食事と低い食事の4種類をすべて食べました。 具体的には、ナトリウムは1600と4400mg/日、カルシウムは低と高（518と1284mg/日でした。

縦軸はカルシウム（mg/d）です。 色は、縦軸の「カルシウム」が、吸収されるカルシウム（青）、消化管から分泌されるカルシウム（赤）、尿で失われるカルシウム（灰）、骨のバランス（黒）かどうかを示している＜1856＞＜4633＞低カルシウム食は、絶望的だった。 高ナトリウムの高カルシウム食は、吸収されるカルシウム（青）も高いが、尿やGI内分泌の損失（「ENDOFEC」）も高い：赤と灰色の棒は下向きである。 食事のナトリウムを減らすと、尿の損失が減り（灰色の棒はあまり下がらない）、また-驚いたことに-GIカルシウムの分泌が減った（赤の棒はあまり下がらない）。

正味の結果は、骨にとって良いことです。 この1つの組み合わせが、骨ミネラルバランスをプラスに追いやったのです（黒のバーが0より上）。

この強力なデモンストレーションを去る前に、尿カルシウム（灰色のバー）について振り返ってみましょう。 高カルシウム低ナトリウム食は、低カルシウム高ナトリウム食とまったく同じ尿カルシウムを与えた。 言い換えれば、彼女たちは食事カルシウムを500から1300mg/日近くまで上げることができたが、食事ナトリウムを1600mg/日に下げることによって、尿カルシウムは変化しなかったのである。 同様に骨にもかなりの循環があり、骨の外層は血液と物理化学的に平衡になることができます。

腎臓が食事からのカルシウム吸収を上回る速度でカルシウムを尿中に放出すると、血中リン酸カルシウム飽和度のわずかな減少が起こるのは無理もないように思われる。 単純な砂糖の摂取による骨ミネラルの損失は、この効果の一例である可能性が高い。 もちろん、骨は無数のホルモンシグナルによって制御されているが、短期的なミネラルバランスは物理的な力によって影響される可能性がある。 これは研究に値する分野です。

骨に関するこの推測を提示するにあたり、それはあくまでも推測に過ぎないということを申し上げておきます。 さらに、これが説明として十分であるかどうかも疑問です。

別の記事で、まだ書かれていませんが、IH における骨と腎臓の大きな問題を取り上げ、現在利用できるより深い科学を紹介したいと思います。 ここでは説明しなかったが、高タンパク食は尿中カルシウムを増加させるので、0.8～1gmタンパク質/kg体重/日の正常範囲にするのがベストである。 タンパク質の摂取量は尿素排泄量からタンパク異化率（PCR）として計算され、最高品質の腎臓結石検査業者は報告書に記載している。

骨疾患

適切な食事カルシウムを与える

食事カルシウムは1000～1200mg/日と十分でなければならない。 食事性ナトリウムを同時にコントロールしなければ、これだけで尿中カルシウムと腎臓結石のリスクを高めることになる。 しかし、低ナトリウムと組み合わせれば、それはない。 この言葉には、複数の証拠が存在します。

Measure Bone Mineral Density

米国の保険診療では、結石形成集団の大部分において骨評価が除外されているのです。 しかし、骨塩量スキャンは、骨折の最終的なコストと比較して、非常に高価ではありません。 また、5月は全国骨粗鬆症月間であるため、価格が安くなることもあります。

The Kidney Stone Diet

一般的なカルシウム結石の予防に適した食事は、ほぼ完全にIH治療のための要件から生じる：食事のナトリウム、精製糖、タンパク質を減らし、骨のために十分なカルシウムを摂取することである。 このうち、高食餌性カルシウムは、尿中シュウ酸塩を低下させることにより、結石予防に別の役割を果たす。 それは他の論文で十分説明されています。

結石の予防や骨の保護だけでなく、この食事は、結石形成者が陥りやすい高血圧や血管疾患のリスク低減にも有益と考えられている。

この食事療法は、米国の全人口に対する一般的な食事療法の勧告と一致しているので、結石症患者にも、ついでにその他の人々にも、躊躇なくその使用を勧められるのです。