Abstract

Vierenhonderddrieëndertig (3%) candidaemieën van de 15 628 bloedbaaninfectie-episodes werden geanalyseerd. Candida albicans was de meest frequente soort (211; 49%). In 132 gevallen (30%) werd sterfte geconstateerd. In totaal werden 262 en 171 candidaemieën gemeld in periode A en B, respectievelijk. Er waren 94 sterfgevallen in periode A (36%) en 38 in periode B (22%, P = 0,03). Behandeling in periode A was amfotericine B bij 89 patiënten (41 doden, 46%) en fluconazol bij 151 (41 doden, 27%, P = 0,003). In periode B kregen 113 patiënten een triazol (26 doden, 23%), 30 een echinocandine (3 doden, 10%, P = 0,08) en 9 (0 doden) werden behandeld met een combinatietherapie (echinocandine en triazol). De mortaliteit was hoger in periode A (94 doden, 36%) dan in periode B (38 doden, 27%), P = 0,03. Onafhankelijke risicofactoren geassocieerd met sterfte in periode B waren: leeftijd, chronisch nierfalen, uiteindelijk of snel fatale prognose van onderliggende ziekte en shock. Echinocandine alleen of in combinatie therapie was geassocieerd met betere uitkomst (odds ratio = 0,22, 95% betrouwbaarheidsinterval = 0,06-0,81, P = 0,02).

Bij patiënten met candidaemie resulteert echinocandine-therapie in een betere uitkomst.

Inleiding

Invasieve candidiasis is een belangrijke oorzaak van complicaties en overlijden bij gehospitaliseerde patiënten. Amfotericine B is al vijf decennia de standaardbehandeling, maar toxische effecten beperken vaak het gebruik ervan. Fluconazol speelt een rol bij de behandeling van candidaemie bij patiënten zonder neutropenie.1 Sommige Candida-soorten, zoals Candida krusei of Candida glabrata, zijn echter vaak resistent tegen fluconazol. Dit feit en de fungistatische activiteit van triazolen vormen de belangrijkste beperkingen van fluconazol als eerstelijnstherapie bij candidaemie. Na de studies van Mora Duarte e.a.,2 Reboli e.a.,3 en Kuse e.a.,4 zijn echinocandines naar voren gekomen als belangrijke middelen voor de behandeling van invasieve candidiasis. De activiteit van echinocandinen is schimmeldodend en het spectrum omvat alle Candida spp. Onlangs werd in richtlijnen voor de behandeling van patiënten met invasieve candidiasis en mucosale candidiasis fluconazol of een echinocandine aanbevolen als initiële therapie voor de meeste volwassen patiënten.5

Wij voerden de huidige studie uit met als doel de invloed van antischimmelbehandeling op de uitkomst van Candida spp. bloedbaaninfectie in één instelling te analyseren gedurende twee perioden: voor en na de introductie van echinocandine in de klinische praktijk.

Patiënten en methoden

Setting en gegevensverzameling

De setting was het Hospital Clínic in Barcelona, een universitair tertiair centrum met 700 bedden dat gespecialiseerde en brede medische, chirurgische en intensieve zorg verleent aan een stedelijke bevolking van 500 000 mensen. Vanaf januari 1991 werd een bewakingsprogramma voor bloedkweek uitgevoerd. In het kort bestuderen een specialist infectieziekten en een microbioloog de dossiers van patiënten met positieve bloedkweken. Afhankelijk van de klinische context en de resultaten van de bloedkweek, de identificatie van het organisme en de gevoeligheid, adviseerden zij een specifieke antimicrobiële therapie. Patiënten werden geobserveerd vanaf de diagnose candidaemie tot 30 dagen follow-up, overlijden of ontslag. Gegevens over de episode van candidaemie worden dus prospectief verzameld en ingevoerd in een database die speciaal is ontworpen voor het bloedkweek-surveillanceprogramma.

Opzet van de studie en inclusiecriteria

Het type studie was een analyse van gevallen van monomicrobiële Candida spp. bloedstroominfecties die prospectief werden verzameld via het eerder beschreven bloedkweek-surveillanceprogramma van januari 1994 tot december 2008. De Ethische Commissie van het ziekenhuis keurde de studie goed.

Microbiologische methoden

Tussen 1994 en 1997 werden bloedmonsters verwerkt met het BACTEC NR-730 systeem (Becton-Dickinson Microbiology Systems) en routinematig gedurende 7 dagen bewaard. Sinds 1998 hebben wij het BACTEC 9240 systeem (Becton-Dickinson Microbiology Systems) gebruikt met een incubatieperiode van 5 dagen. De isolaten werden geïdentificeerd met standaardtechnieken, inclusief gecommercialiseerde methoden wanneer die beschikbaar waren (Api 20 C AUX, bioMérieux; Auxacolor, Bio-Rad; en Chromagar-platen, Becton Dickinson). De MIC’s werden bepaald met een microverdunningsmethode volgens de aanbevelingen in de sinds 1997 gepubliceerde CLSI-documenten (M27-A-M27-A3).6

Patiëntkenmerken

Van alle patiënten werden de volgende gegevens verkregen: leeftijd, geslacht, reeds bestaande co-morbiditeiten, prognose van de onderliggende ziekte, voorafgaande antimicrobiële therapie, voorafgaande operatie (binnen de laatste maand), huidige toediening van ≥20 mg corticosteroïden per dag, bron van candidemie, leukocytenaantal, herkomst van de infectie (community acquired of nosocomiaal, inclusief laatste conventionele ziekenhuisopname of polikliniekbezoek), duur van de ziekenhuisopname vóór de diagnose van candidaemie, opname op de intensive care unit (ICU), noodzaak van mechanische beademing, empirische en definitieve antifungale behandeling, aanwezigheid van shock en mortaliteit.

Definitie van termen

Significante candidaemie werd gedefinieerd als een of meer bloedkweken positief voor Candida spp. en klinisch duidelijke tekenen en symptomen van sepsis (zoals eerder beschreven).7 Een episode van candidaemie werd als nosocomiaal beschouwd als deze ≥72 uur na opname plaatsvond, of als de patiënt binnen 2 weken voor de huidige opname in het ziekenhuis was opgenomen of langdurige gezondheidszorg had ontvangen (gezondheidszorggerelateerd); zo niet, dan werd de candidaemie beschouwd als community acquired. De bron van de infectie werd bepaald door een senior infectieziektespecialist, die de medische voorgeschiedenis van de patiënt, het lichamelijk onderzoek en de resultaten van andere microbiologische tests en aanvullend beeldvormend onderzoek in overweging nam. Een intraveneuze katheter werd beschouwd als de bron van candidaemie wanneer, in afwezigheid van een ander klinisch aanwijsbaar brandpunt, een van de volgende criteria aanwezig was: lokale ontstekingsverschijnselen of ettervorming op de inbrengplaats of een positieve kweek van de kathetertip waarbij dezelfde Candida spp. werd gekweekt als die welke in het perifere bloed was geïsoleerd. Vanaf januari 2000 werd het volgende criterium opgenomen in de definitie van een katheter-gerelateerde bloedbaaninfectie: ten minste 2 uur eerder dezelfde micro-organismegroei in een katheter- als in een venapunctie getrokken bloedkweek.8,9 Een abdominale bron werd gedefinieerd wanneer candidaemie gelijktijdig optrad met peritonitis of met Candida spp. isolaat in een abdominale drainage. Wanneer geen focale infectie kon worden aangetoond, werd de bron gecategoriseerd als onbekend.

Co-morbiditeit werd gedefinieerd als een ziekte of therapie die patiënten kan predisponeren voor infectie, afweermechanismen kan veranderen of functionele stoornissen kan veroorzaken, zoals de volgende: diabetes; levercirrose; nierfalen; alcoholisme (>100 g alcohol per dag); gebruikers van injectiedrugs; actieve neoplastische ziekte; ernstige chronische obstructieve longziekte; ernstige hartziekte met symptomatisch hartfalen; ernstige dementie; en toediening van immunosuppressieve geneesmiddelen (≥20 mg corticosteroïden per dag op regelmatige basis). Prognose van de onderliggende ziekte werd geclassificeerd, volgens de criteria van McCabe en Jackson, als snel fataal (wanneer de dood werd verwacht binnen ≤3 maanden), uiteindelijk fataal (wanneer de dood werd verwacht binnen een periode van >3 maanden maar <5 jaar) en niet-fataal (wanneer de levensverwachting ≥5 jaar was).10

Antifungale behandeling, empirisch of definitief (respectievelijk voor of nadat de microbiologische resultaten en gevoeligheden bekend waren), werd als adequaat beschouwd als ten minste één van de betrokken antifungale middelen in vitro activiteit had tegen een Candida spp. isolaat en de dosis en toedieningsweg adequaat waren. Shock werd gedefinieerd als een systolische druk van <90 mmHg die niet reageerde op vloeistofbehandeling of waarvoor vasoactieve medicatietherapie nodig was.7 Overlijden werd als gerelateerd aan de bloedbaaninfectie beschouwd als het plaatsvond vóór het verdwijnen van de symptomen of verschijnselen of binnen 7 dagen na het begin van de candidaemie, en als er geen andere verklaring was; anders werd overlijden binnen 30 dagen na het begin van de candidaemie beschouwd als niet gerelateerd aan de episode.

Follow-up

Patiënten werden geobserveerd vanaf de diagnose candidaemie tot 30 dagen daarna, tot overlijden in het ziekenhuis of tot ontslag.

Statistische analyse

Statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van het programma SPSS (versie 14.0; SPSS, Chicago, IL, VS). Continue variabelen werden uitgedrukt als gemiddelde ± SD of mediaan (range), afhankelijk van hun homogeniteit. Categorische variabelen werden vergeleken met behulp van de χ2-test of Fisher’s exact test (indien nodig). De kwantitatieve variabelen werden vergeleken met behulp van de Student-Fisher t-test of variantieanalyse (ANOVA). Niet-parametrische toetsen werden gebruikt wanneer de toepassingsvoorwaarden niet van toepassing waren. Statistische significantie werd gedefinieerd als een tweestaart P-waarde <0,05.

Variabelen met P ≤ 0,2 in de univariate analyse werden verder geanalyseerd met behulp van een stapsgewijze niet-conditionele (logistische regressie) multivariate analyse om de onafhankelijke factoren geassocieerd met sterfte te achterhalen. Voor analysedoeleinden beschouwden we gerelateerde en niet-gerelateerde mortaliteit (binnen 30 dagen na bloedbaaninfectie) samen en de studietijd werd verdeeld in twee perioden volgens de introductie van echinocandine in de klinische praktijk (periode A, 1994-2003; en periode B, 2004-2008).

Resultaten

Tijdens de 15 jaar van de studie werden 433 monomicrobiële Candida spp. bloedbaaninfecties gerapporteerd op 15 628 (3%) positieve bloedkweekepisoden. Tabel 1 toont de epidemiologische en klinische kenmerken van de candidaemie-episodes die in de studie waren opgenomen. Hematologische neoplasma en kanker van vaste organen waren de meest frequente co-morbiditeiten. Er waren 399 (92%) gevallen van nosocomiale verwerving. Onbekende focus en katheter gerelateerd waren de meest frequente bronnen van candidaemie (55% en 35%, respectievelijk). In totaal werden 262 (61%) candida-emie episodes geregistreerd in de eerste studieperiode (periode A: 1994-2003) terwijl 171 (39%) episodes werden opgenomen in de tweede periode (periode B: 2004-2008). Sterfte werd in 132 gevallen (30%) in de hele reeks vastgesteld. Er waren 94 (36%) sterfgevallen in periode A en 38 (22%) sterfgevallen in periode B (P = 0,03). Candida albicans was de meest frequente soort (211; 49% van de gevallen), gevolgd door Candida parapsilosis (77; 18%), Candida tropicalis (62; 14%), C. glabrata (50; 12%), C. krusei (20; 5%) en andere soorten (13; 3%).

Tabel 2 toont univariate en multivariate analyse van factoren die geassocieerd zijn met mortaliteit in periode A candidaemie-episodes. Leeftijd, levercirrose, chronische nierinsufficiëntie, uiteindelijk of snel fatale prognose van onderliggende ziekte, abdominale focus, invasieve mechanische beademing (IMV) en shock waren geassocieerd met mortaliteit in univariate analyse. Dertien gevallen (5%) kregen geen antifungale therapie. Negen van deze 13 gevallen overleden in de eerste 24 uur na isolatie van de candidaemie, terwijl de overige 4 patiënten overleefden na verwijdering van de centrale veneuze katheter. Honderd éénenvijftig (58%) patiënten kregen fluconazol als antischimmelbehandeling en 89 (34%) gevallen werden behandeld met amfotericine B. Er waren 41 sterfgevallen onder de patiënten die werden behandeld met fluconazol (27%) en 41 (46%) onder de patiënten die werden behandeld met amfotericine B (P = 0,003). In multivariate analyse waren onafhankelijke risicofactoren geassocieerd met mortaliteit in periode A: leeftijd, levercirrose, uiteindelijk of snel fatale prognose van onderliggende ziekte en shock. Katheter-gerelateerde bloedbaaninfectie en het gebruik van fluconazol als definitieve antifungale therapie (OR = 0,31, 95% CI = 0,16-0,60, P = 0,001) waren significant geassocieerd met een betere uitkomst.

>