Streszczenie i wstęp

Abstract

Cel – Insulina glargine (Lantus) jest analogiem insuliny o przedłużonym działaniu, charakteryzującym się większą stabilnością i czasem działania niż zwykła insulina ludzka. Długi czas działania i mniejsza częstość występowania hipoglikemii stanowią potencjalne zalety jej stosowania w ciąży. Nie badano jednak farmakokinetyki łożyskowej insuliny glargine. Dlatego celem tego badania było określenie, czy insulina glargine przenika przez ludzkie łożysko przy użyciu techniki perfuzji ludzkich płatów łożyskowych.
Projekt badania i metody-Płytki łożyskowe uzyskano za świadomą zgodą pacjenta po planowanym porodzie przez cesarskie cięcie w niepowikłanych ciążach terminowych. Do krążenia matczynego dodawano insulinę glargine w stężeniu terapeutycznym 150 pmol/l (20 μU/ml). Dodatkowe doświadczenia przeprowadzono przy stężeniach insuliny glarginy 1000-krotnie wyższych od terapeutycznych (150, 225 i 300 nmol/l). W celu dalszego potwierdzenia wyników przeprowadzono kolejną perfuzję, w której obieg matczyny pozostawał otwarty, a insulina glargina była podawana w sposób ciągły w stężeniu 150 pmol/l. Pojawienie się insuliny glarginy w krążeniu płodowym analizowano za pomocą testu immunologicznego chemiluminescencji.
Wyniki-Wyniki perfuzji przeprowadzonej przy terapeutycznych stężeniach (150 pmol/l) insuliny glarginy nie wykazały wykrywalnej insuliny glarginy w obwodzie płodowym. Po perfuzji z bardzo wysokimi stężeniami insuliny glarginy 150, 225 i 300 nmol/l, szybkość transferu pozostawała niska i wynosiła odpowiednio 0,079 ± 0,01, 0,14 i 0,064 pmol – min-1 – g tkanki-1.
Wnioski-Insulina glargine, stosowana w stężeniach terapeutycznych, prawdopodobnie nie przekracza łożyska.

Wprowadzenie

Kilka nowych długo działających analogów insuliny, takich jak glargina i detemir, jest obecnie dostępnych w leczeniu cukrzycy. Zaletą tych długo działających insulin jest bardzo długi okres półtrwania w fazie eliminacji (24 h), co pozwala uniknąć szczytu stężenia insuliny. Brak szczytu przy stosowaniu tych analogów insuliny doprowadził do zmniejszenia częstości występowania objawowych, ogólnych i nocnych hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 1. Ponadto analogi te są coraz częściej stosowane u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których zapewniają lepszą kontrolę glikemii i zmniejszenie hipoglikemii. Wraz ze wzrostem ich stosowania, więcej kobiet z cukrzycą może zajść w ciążę podczas przyjmowania tych insulin lub stwierdzić, że przyjmują te insuliny podczas planowania ciąży. Takie insuliny mogą być szczególnie przydatne w ciąży, ponieważ ścisła kontrola glikemii w czasie ciąży zmniejsza ryzyko powikłań matczynych i płodowych oraz łagodzi ich ciężkość. Badania wykazały jednak, że ciężka hipoglikemia jest często konsekwencją prób uzyskania ścisłej kontroli glikemii w ciąży. Zastosowanie tych analogów insuliny pomogłoby pacjentkom osiągnąć doskonałą kontrolę glikemii bez ryzyka wystąpienia hipoglikemii u matki.

Insulina glargine (Lantus; Aventis Pharmaceuticals, Bridgewater, NJ) jest długo działającym analogiem insuliny, który różni się od zwykłej insuliny ludzkiej dodaniem dwóch cząsteczek argininy do końca COOH łańcucha β oraz zastąpieniem kwasu asparaginowego glicyną w pozycji A21. Te zmiany molekularne powodują wytrącanie się leku po wstrzyknięciu podskórnym, zwiększając stabilność i czas działania.

Uważa się, że insulina nie przekracza bariery łożyskowej ze względu na jej duży rozmiar cząsteczkowy. Wykazano jednak, że insulina wołowa/wieprzowa przekracza łożysko poprzez tworzenie kompleksów insulina-przeciwciała, co prowadzi do makrosomii płodu pomimo doskonałej kontroli glikemii. Podczas gdy wchłanianie insuliny do przedziałów komórkowych odbywa się głównie na drodze endocytozy pośredniczonej przez receptor, istnieją również inne mechanizmy, które mogą umożliwiać jej przenoszenie przez błony biologiczne, takie jak pinocytoza i udział transporterów błonowych. Możliwe konsekwencje przezłożyskowego przenoszenia analogów insuliny, takich jak insulina glargine, obejmują teratogenność, immunogenność i mitogenność. Wykazano, że modyfikacje strukturalne insuliny powodują zmianę powinowactwa do receptora insulinowego i IGF-1. Chociaż dotychczasowe dowody są sprzeczne, w jednym z badań wykazano, że glargina ma sześcio- do ośmiokrotnie zwiększone powinowactwo do receptora IGF-1 w linii komórkowej osteosarcoma Saos/B10. Istnieją obawy, że takie właściwości promujące wzrost mogą prowadzić do zwiększonego wzrostu płodu i innych efektów mitogennych, jeśli insulina przekroczy łożysko. Wiadomo, że doskonała kontrola glikemii przez cały okres ciąży przy jednoczesnym minimalizowaniu hipoglikemii u matki jest niezbędna do bezpiecznego i skutecznego leczenia kobiet z cukrzycą w ciąży. W związku z tym istnieje potrzeba zajęcia się kwestią narażenia i bezpieczeństwa płodu przy wprowadzaniu nowych i potencjalnie korzystnych analogów insuliny, takich jak insulina glargine, do stosowania w ciąży. Chociaż istnieje kilka opisów przypadków i serii przypadków opisujących pacjentki, które przeszły przez ciążę stosując glarginę, nie ma dotychczas badań, w których analizowano by farmakokinetykę łożyskową glarginy. Celem niniejszej pracy było zbadanie, czy insulina glargine przenika przez łożysko do krążenia płodowego przy użyciu techniki ex vivo perfuzji płatów łożyska ludzkiego.