DISCUSSION
Zastosowanie profilowania ekspresji genów zmieniło nasze rozumienie biologii raka piersi. Cztery główne podtypy molekularne raka piersi (luminalny A, luminalny B, HER2-enriched i basal-like) zostały sklasyfikowane w ciągu ostatnich 15 lat, a każdy z tych podtypów ma inne cechy, zachowania kliniczne i profile odpowiedzi na leczenie. Zgłaszano, że luminalny B rak piersi ma niższą ekspresję receptorów hormonalnych, wyższą ekspresję markerów proliferacji i wyższy stopień histologiczny niż luminalny A rak piersi . Zgodnie z konsensusem z St Gallen z 2013 roku, diagnoza części pacjentów z podtypem luminalnym A o złym rokowaniu została zmieniona na podtyp luminalny B, który został określony na podstawie ER pozytywności, HER2 negatywności, ekspresji Ki67 > 14% i ekspresji PgR < 20% .
Podtyp luminalny B jest najczęstszy, ponieważ ten typ stanowił około 40% wszystkich raków piersi . Co godne uwagi, w naszym badaniu stwierdzono, że 48,1% (258/536) pacjentów z nawrotem i przerzutami miało jeden z podtypów luminalnych B. Oznacza to, że w porównaniu z grupą luminalną A, luminalny B rak piersi jest rozpoznawany poprzez bardziej agresywne zachowanie kliniczne i niekorzystne rokowanie. W badaniu BIG (Breast International Group) 1-98, w którym przydzielono 8 010 pacjentek do czterech ramion leczenia, w których porównywano różne sekwencyjne podawanie letrozolu i tamoksyfenu, pacjentki z niższym poziomem ER miały gorsze DFS niż te z wysokim poziomem ER. W metaanalizie pacjentów z zaawansowanym ER-dodatnim rakiem piersi, nadekspresja HER2 została zidentyfikowana jako czynnik ryzyka dla zwiększonego nawrotu choroby. Większość raków luminalnych B może mieć większą wrażliwość na chemioterapię neoadjuwantową, ale nie zaobserwowano u tych chorych poprawy przeżycia wolnego od choroby. W ER-dodatnich guzach piersi utrata PgR lub ekspresji PgR < 20% została zidentyfikowana jako niekorzystny czynnik prognostyczny .
Jednakże wzór i czas do nawrotu u pacjentów z luminalnym B rakiem piersi różniły się od tych w grupach nieluminalnych z powodu terapii endokrynologicznej tamoksyfenem lub AIs. Terapie te blokują wiązanie receptorów hormonalnych z odpowiadającymi im receptorami lub zmniejszają powstawanie estrogenów pochodnych od androgenów, co hamuje proliferację guzów i zmniejsza ryzyko nawrotu nowotworu i przerzutów. W badaniu tym porównano 258 przypadków luminalnego B raka piersi ze 189 przypadkami nieluminalnego raka piersi i stwierdzono, że mediana wieku w momencie rozpoznania była większa (48:42), a odsetek pacjentek po menopauzie był większy (120/258:70/189) u chorych na luminalnego B raka piersi. Różnica między grupami była istotna (P = 0,045). Wyniki te są podobne do tych zgłaszanych w literaturze . Po dalszej analizie charakterystyki nawrotów i przerzutów u chorych na luminalnego B raka piersi stwierdziliśmy, że 2-letni skumulowany wskaźnik zachorowalności i 5-letni skumulowany wskaźnik zachorowalności wynosiły odpowiednio 29,4% (76/258) i 66,3% (171/258), które były niższe niż odpowiednie wskaźniki u chorych na nieluminalnego raka piersi. Jednakże skumulowany wskaźnik nawrotów po 2-5 latach oraz skumulowany wskaźnik nawrotów po 5 latach nie były niższe u chorych na luminalnego B. Oznacza to, że ryzyko nawrotu i przerzutów u chorych na luminalnego B raka piersi od 2 do 5 lat i po 5 latach było nadal obecne, ale ryzyko u chorych na nieluminalnego raka piersi w tym samym okresie wyraźnie się zmniejszyło. W retrospektywnej analizie chorych na raka piersi z przerzutami odległymi, kobiety z guzami ER-dodatnimi prezentowały zmniejszone ryzyko nawrotu odległego w ciągu pierwszych 5 lat, ale efekt ten nie był widoczny u chorych ER-ujemnych, które wykazywały spadek ryzyka w okresie 5-10 lat od rozpoznania . Zgodnie z wytycznymi NCCN z 2013 roku dotyczącymi raka piersi, u chorych na raka piersi, u których stwierdzono obecność receptorów hormonalnych, zalecono stosowanie terapii endokrynologicznej przez co najmniej 5 lat po zakończeniu operacji i chemioterapii . Jednak po 2 latach terapii endokrynologicznej wzorzec ekspresji ER zmieniał się i dochodziło do lekooporności. Cechy nawrotu miejscowego i przerzutów odległych u chorych na luminalnego B raka piersi, które ujawniono w tym badaniu, były zgodne z teorią wytycznych wymienionych wcześniej i zostały potwierdzone przez szereg badań retrospektywnych .
Ryzyko nawrotu i wzór rozsiewu miejscowego w raku piersi zależy od takich czynników, jak leczenie i samoistny podtyp . Miejscowy nawrót po radykalnej operacji raka piersi jest zwykle uważany za prekursora przerzutów odległych. Engel i wsp. stwierdzili, że ryzyko wystąpienia przerzutów odległych u chorych z pooperacyjnym nawrotem miejscowym było 3-krotnie wyższe niż u chorych bez pooperacyjnego nawrotu miejscowego. W niektórych badaniach stwierdzono jednak, że pooperacyjny nawrót miejscowy raka piersi nie jest jedynym objawem choroby systemowej. Według wskaźników prognostycznych, niektóre chore z nawrotem miejscowym mogą być wyleczone. Nawrót miejscowy manifestuje się jako dwa różne przebiegi kliniczne. Jeden z nich to nawrót po wielu latach od operacji, który jest zwykle powolną progresją o stosunkowo lepszym rokowaniu. Drugi przebieg to nawrót miejscowy, który jest uważany za miejscową manifestację systemowego rozsiewu nowotworu, który rozwija się szybko i może być uważany za początkowe stadium przerzutów odległych. Chore na raka piersi z przerzutami do kości i/lub trzewi częściej mają złe rokowanie, ale u chorych z pojedynczym przerzutem do kości obserwuje się większą przeżywalność długoterminową. W badaniu tym stwierdzono, że u chorych na luminalnego raka piersi typu B występował większy odsetek nawrotów miejscowych i pojedynczych przerzutów do kości oraz lepsze rokowanie w porównaniu z chorymi na nieluminalnego raka piersi. Wznowy miejscowe i pojedyncze przerzuty do kości u chorych z luminalnym B mogą być związane z lekoopornością na terapię endokrynologiczną. Ekspresja HER2 w pierwotnym raku piersi jest powszechnie zgłaszana w zakresie od 20 do 30%. Nadekspresję HER2 (2+/3+) stwierdzono w 48,57% zmian pierwotnych i 45,71% nawrotów miejscowo-regionalnych. HER2 dodatniość została uznana za niezależny wskaźnik prognostyczny przeżycia chorych i jest skorelowana z wieloma niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi w raku piersi, w tym z częstszym występowaniem przerzutów i mikroprzerzutów do szpiku kostnego. Cheang i wsp. stwierdzili, że indeks Ki67 oraz status HER2 istotnie wpływają na rokowanie i wynik kliniczny u chorych na luminalnego B raka piersi. Porównanie charakterystyki nawrotów i przerzutów między pacjentami z HER2- i HER2+ luminalnego raka piersi B wykazało, że większość przypadków miała wspólne podobieństwa, takie jak 2- i 5-letnie skumulowane wskaźniki nawrotów. W naszym badaniu stwierdzono istotną różnicę pomiędzy obiema podgrupami w odniesieniu do miejsca pierwszego przerzutu odległego. W porównaniu z podgrupą HER2+, odsetek chorych z przerzutami tylko do kości był wyższy w podgrupie HER2 (P = 0,023). Dlatego też, zgodnie z konsensusem z 2013 roku z St Gallen, część pacjentów z podtypem luminalnym A, dla których zmieniono diagnozę na podtyp luminalny B, charakteryzowała się ER pozytywnością, HER2 negatywnością, ekspresją Ki67 > 14% i ekspresją PgR < 20% .
Różnica w przeżywalności raka piersi z nawrotem i przerzutami nie była związana tylko z późniejszym kompleksowym leczeniem, ale była również związana z biologiczną charakterystyką samego guza . Lobbezoo i wsp. przeanalizowali retrospektywnie 835 przypadków chorych, u których w latach 2007-2009 rozpoznano raka piersi z przerzutami, a MSR poddano obserwacji. W porównaniu z 24,8 miesiąca dla podtypu HR+/HER2-, 19,8 miesiąca dla podtypu HR-/HER2+ i 8,8 miesiąca dla podtypu TN, najdłuższe przeżycie obserwowano dla podtypu HR+/HER2+ (mediana 34,4 miesiąca) (P < 0,0001) . W naszym badaniu chorzy na nieluminalnego raka piersi z nawrotem i przerzutami mieli gorsze rokowanie niż chorzy w grupach luminalnych B, co dotyczyło zarówno PFS, jak i MSR. Co ciekawe, PFS chorych na HER2- luminalnego raka piersi B było lepsze niż chorych na HER2+ luminalnego raka piersi B, ale MSR nie różniło się istotnie. Krzyżowanie się szlaków sygnałowych HER2 i ER w raku piersi przyczynia się do oporności na leczenie hormonalne. Połączenie trastuzumabu i anastrozolu spowodowało istotną statystycznie poprawę PFS, TTP, CBR i ORR u kobiet po menopauzie z HER2+ luminalnym B MBC. W badaniu tym niektóre pacjentki z HER2+ luminalnym B MBC otrzymały terapię trastuzumabem, co wpłynęło na PFS i MSR. Wynik ten sugeruje, że jeśli mamy mieć wpływ na zmniejszenie śmiertelności z powodu wczesnego raka piersi, powinniśmy skupić się na poszukiwaniu dodatkowych terapii dla różnych podgrup choroby luminalnej B.
Badanie to ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, była to analiza retrospektywna z małą liczebnością próby. Po drugie, wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia są stale aktualizowane, często zmienia się sytuacja ekonomiczna chorych i percepcja chorych w odniesieniu do leczenia, gromadzi się doświadczenie lekarzy, a leczenie chorych z przerzutami i nawrotami jest inne (np. w ostatnich latach więcej chorych HER2 + otrzymało terapię ukierunkowaną na HER2); wszystkie te czynniki mogą prowadzić do różnic w wynikach. Po trzecie, u wszystkich pacjentów z nawrotem i przerzutami, podtypy luminalne B stanowiły znacznie wyższy odsetek niż ten, który został zgłoszony niedawno . Ponadto, mógł istnieć potencjalny wybór / informacje i konfunding bias.
W podsumowaniu, wyższy odsetek miejscowych nawrotów i pojedynczych przerzutów do kości obserwowano u pacjentów z luminalnym B rakiem piersi w porównaniu z pacjentami z nieluminalnym rakiem piersi. Ryzyko nawrotu i przerzutów u chorych na luminalnego B raka piersi w okresie od 2 do 5 lat i po 5 latach było nadal obecne, ale ryzyko u chorych nieluminalnych w tym samym okresie wyraźnie się zmniejszyło. Chore na luminalnego B raka piersi z nawrotem lub/i przerzutami miały lepsze rokowanie po rozsądnym leczeniu. Wzorce nawrotów i wyniki kliniczne chorych na luminalnego B raka piersi w zależności od statusu HER2 były również nieco odmienne, co wskazywało, że precyzyjna terapia indywidualna może przyczynić się do poprawy wyników klinicznych.