INTRODUCTION
Diagnoza zastoinowej niewydolności serca (congestive heart failure, CHF) – coraz częstszego schorzenia1 – opiera się zwykle na danych klinicznych i wynikach badania echokardiograficznego.2 Uważa się, że od 25% do 50% wszystkich klinicznych rozpoznań CHF stawianych w tych warunkach jest błędnych.3 W ostatnich latach wykazano, że oznaczanie stężenia mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP i jego N-końcowej frakcji znanej jako NT-proBNP) jest przydatne w diagnostyce CHF. Badania przeprowadzone w ośrodkach podstawowej opieki zdrowotnej i szpitalnych oddziałach ratunkowych potwierdziły doskonałą precyzję diagnostyczną tych markerów.4,5 Jednak ich rutynowe oznaczanie nie zostało jeszcze powszechnie przyjęte; wydaje się, że głównymi przyczynami są koszt tej procedury i wątpliwości, których wciąż nie wyjaśniono w pracach eksperymentalnych.6-12 Jeśli chodzi o te ostatnie, to większość badań przeprowadzonych w tej dziedzinie miała charakter jednoośrodkowy i dotyczyła wybranych ośrodków oraz bardzo jednorodnych pacjentów – zwykle z upośledzoną czynnością skurczową10-12 (co znacznie różni się od codziennego obrazu CHF obserwowanego w praktyce klinicznej). Ponadto proponują one wartości graniczne, które znacznie się od siebie różnią i zależą od nasilenia duszności, środowiska opieki zdrowotnej (szpitalny oddział ratunkowy lub inne środowiska) oraz wieku pacjenta. W niniejszej pracy przedstawiono wyniki badania przydatności diagnostycznej pomiaru stężenia NT-proBNP w bardziej heterogennej populacji pacjentów, tj. w populacji bardziej zbliżonej do tej spotykanej w rutynowej praktyce. W badaniu wzięło udział 12 hiszpańskich szpitali reprezentujących różne poziomy zainteresowania opieką zdrowotną. Wszyscy pacjenci zgłaszali się z dusznością (o różnym nasileniu) na szpitalne oddziały ratunkowe lub do specjalistycznych poradni; niektórzy mieli zachowaną funkcję skurczową, inni wykazywali zmniejszoną funkcję skurczową.
METODY
Przedmiotem badania było 247 kolejnych pacjentów, którzy zgłosili się na oddział ratunkowy, do poradni kardiologicznych lub internistycznych 12 hiszpańskich szpitali (patrz załącznik) z dusznością o niedawnym początku. Pacjenci, u których wcześniej rozpoznano niewydolność serca lub inne problemy związane z dusznością (zwykle istotną chorobę oskrzelowo-płucną), zostali wykluczeni, podobnie jak pacjenci z niewydolnością nerek (dializowani) oraz pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym podczas prezentacji. Wszyscy włączeni do badania pacjenci należeli do II, III lub IV klasy czynnościowej z dusznością. Wszystkim wyjaśniono cele badania i wszyscy wyrazili zgodę na udział w nim. Od wszystkich chorych pobrano krew w celu oznaczenia stężenia NT-proBNP w osoczu. Rozpoznanie CHF było zawsze ostatecznie orzekane przez lekarza specjalistę (który był zawsze “ślepy” na wykrywane stężenia NT-proBNP) po spełnieniu kryteriów Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczących objawów klinicznych i wyniku echokardiografii dopplerowskiej2. U każdego pacjenta przeprowadzono wywiad lekarski, a przed postawieniem takiego rozpoznania u wszystkich wykonano echokardiografię dopplerowską, badanie fizykalne i badanie RTG klatki piersiowej. W celu zmniejszenia różnic diagnostycznych między ośrodkami lekarze uczestniczący w badaniu odbyli szereg spotkań, których celem było ujednolicenie kryteriów diagnostycznych.
W uczestniczących w badaniu klinikach próbki krwi od pacjentów pobierano między godziną 8.00 a 9.00; w przypadku pacjentów zgłaszających się na izbę przyjęć próbki krwi pobierano w odpowiednim momencie wizyty, ale zawsze przed rozpoczęciem leczenia CHF. Próbki odwirowywano przy 1500 rpm i przechowywano w temperaturze 80oC do czasu analizy. Stężenie NT-proBNP w osoczu (pg/mL) oznaczono za pomocą analizatora Elecsys 1010 (Roche Diagnostics).
Dane demograficzne, kliniczne, analityczne i echokardiograficzne zostały zebrane od każdego pacjenta, wprowadzone do bazy danych i przeanalizowane przez niezależną firmę przy użyciu oprogramowania SAS v. 8.02 dla Windows.
Pacjentów podzielono na 2 grupy, tych z dusznością z powodu CHF i tych z dusznością pochodzenia niekardiogennego. Wyniki dla mierzonych zmiennych wyrażono jako średnie ± odchylenie standardowe (SD). Zmienne jakościowe porównywano testem Χ2 i testem McNemara odpowiednio dla danych niezależnych i sparowanych. Poziomy NT-proBNP nie wykazywały rozkładu normalnego i dlatego porównywano je za pomocą testu Manna-Whitneya lub Wilcoxona (odpowiednio dla danych niezależnych i sparowanych). Test Kruskala-Wallisa stosowano do porównania więcej niż 2 grup danych nieparowanych. Sporządzono krzywe ROC (Receiver Operating Characteristics) dla wartości NT-proBNP w odniesieniu do rozpoznania CHF. Precyzję diagnostyczną określono, obliczając czułość, swoistość oraz dodatnią i ujemną moc predykcyjną wartości odcięcia NT-proBNP. Significance was set at P
RESULTS
The mean age of the patients was 70±11 years; 131 (57%) were men and 116 (43%) were women. Zastoinową niewydolność serca rozpoznano u 161 chorych (65%), u pozostałych 86 (35%) duszność była spowodowana przyczyną niekardiologiczną. Wśród osób z CHF 44% zaliczono do II klasy czynnościowej, kolejne 44% do III klasy, a 12% do IV klasy. Wśród osób z dusznością pochodzenia niekardiologicznego 89% zaliczono do II klasy czynnościowej, 8% do klasy III, a 3% do klasy IV; główną przyczyną duszności u tych pacjentów była choroba oskrzelowo-płucna (57 pacjentów), następnie niedokrwistość (10 pacjentów), lęk (8 pacjentów), ciężka otyłość (7 pacjentów) oraz duszność pochodzenia wieloczynnikowego (wiek, otyłość, siedzący tryb życia itp.) (4 pacjentów).
Różnice w wynikach badań klinicznych, analitycznych i fizycznych pacjentów z i bez zastoinowej niewydolności serca
W tabeli 1 przedstawiono charakterystykę demograficzną i istotne dane medyczne 2 grup pacjentów. Wiek pacjentów z CHF był istotnie wyższy, bez różnicy w odniesieniu do płci. Częstość występowania czynników ryzyka sercowo-naczyniowego była podobna w obu grupach, z wyjątkiem nieco większej częstości występowania hiperlipidemii u pacjentów z dusznością pochodzenia niekardiogennego (36% w porównaniu z 22%; P=.02). Tabela 2 przedstawia wyniki badania fizykalnego obu grup pacjentów. Nie zaobserwowano istotnych różnic w zakresie masy ciała, wzrostu i ciśnienia tętniczego. Częstość akcji serca była wyższa u pacjentów, u których zdiagnozowano CHF (PPP
Tabela 3 przedstawia główne wyniki badań biochemicznych i analitycznych. Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami pod względem stężenia hemoglobiny, jonów w surowicy czy kinazy kreatyninowej, chociaż pacjenci z CHF mieli wyższe stężenie cukru i bilirubiny we krwi oraz wyższe stężenie kreatyniny w surowicy.
W tabeli 4 przedstawiono wyniki elektrokardiograficzne, rentgenowskie i echokardiograficzne dla obu grup pacjentów. Chorzy z CHF częściej mieli nieprawidłowy elektrokardiogram (93% w porównaniu z 46%; P PPPP
Chociaż swoistość parametrów klinicznych kryteriów Framingham dla rozpoznania CHF była wysoka (98% dla trzasków płucnych, 96% dla trzeciego dźwięku serca i 76% dla kardiomegalii), ich czułość diagnostyczna była niska: 15% dla trzasków, 25% dla trzeciego tonu serca i 45% dla kardiomegalii. Ogólna czułość kryteriów Framingham wynosiła zaledwie 52%.
Przydatność diagnostyczna poziomu NT-proBNP w rozpoznawaniu CHF
Zanotowane poziomy NT-proBNP w osoczu były istotnie wyższe u pacjentów z CHF (5600±7988 pg/mL w porównaniu z 1182±4104 pg/mL u osób z dusznością pochodzenia niekardiogennego; P=.0001) (Rycina 1). Wśród pacjentów z CHF stężenie NT-proBNP wzrastało wraz z klasą czynnościową (P=.036; Rycina 1). Nie zaobserwowano jednak istotnych różnic w tych wartościach między pacjentami z CHF i LVEF powyżej lub poniżej 45%, ani między pacjentami z przerostem lub bez przerostu lewej komory (ryc. 2). Pacjenci z upośledzonym wzorcem rozkurczu komór, określonym na podstawie echokardiogramu dopplerowskiego, mieli wyższe stężenia NT-proBNP niż pacjenci z prawidłowym wzorcem rozkurczu (odpowiednio 5991±6672 pg/mL w porównaniu z 3141±5237; P=.002).
Rycina 1. Średnie stężenie N-końcowego BNP i NT-proBNP w osoczu u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca i bez niej oraz u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca podzielonych według klasy czynnościowej duszności.
Rycina 2. Średnie poziomy N-końcowego BNP i NT-proBNP w osoczu u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w zależności od frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) (powyżej lub poniżej 45%) oraz obecności lub braku przerostu lewej komory (LVH). NS oznacza brak istotności.
Na rycinie 3 przedstawiono obszar pod krzywą ROC dla NT-proBNP w osoczu w odniesieniu do rozpoznania CHF. Średnie pole powierzchni pod krzywą wynosiło 0,87±0,02 (95% przedział ufności , 0,82-0,91). Wartość odcięcia NT-proBNP wynosząca 1335 pg/mL wykazała czułość 77%, swoistość 92%, dodatnią moc predykcyjną 94% i ujemną moc predykcyjną 68% dla rozpoznania CHF. Oznacza to, że 94% pacjentów z dusznością, u których wartość NT-proBNP wynosiła >1335 pg/mL, miało CHF, chociaż prawie jedna trzecia pacjentów z niższymi wartościami również miała CHF. Wartość 76 pg/mL okazała się wartością odcięcia o bardzo wysokiej ujemnej mocy predykcyjnej. Czułość tej wartości dla rozpoznania CHF wynosiła 98%, swoistość bardzo niska 16%, dodatnia moc predykcyjna 70%, a ujemna moc predykcyjna 93%. Zatem pacjenci z dusznością z wartościami NT-proBNP
Rycina 3. Krzywa ROC dla wartości diagnostycznej NT-proBNP. S oznacza czułość; Sp – swoistość; PPP – dodatnią moc predykcyjną; NPP – ujemną moc predykcyjną.
DISCUSSION
Powszechnie wiadomo, że rozpoznanie CHF stawiane w ośrodkach podstawowej opieki zdrowotnej i izbach przyjęć jest często błędne – w rzeczywistości około 25%-50% wszystkich rozpoznań CHF stawianych w takich warunkach jest błędnych.3 Jedną z przyczyn tego stanu rzeczy jest niewielka precyzja diagnostyczna objawów, oznak oraz wyników badań elektrokardiograficznych i radiologicznych związanych z CHF. Potwierdzają to niniejsze wyniki. Tabela 2 pokazuje, że trzeszczenia były słyszalne tylko u 15% pacjentów, u których rozpoznano CHF, a trzeci dźwięk serca był słyszalny tylko u 26%. Mimo że wyniki te są bardzo specyficzne dla rozpoznania CHF (słyszano je odpowiednio tylko u 1% i 3% pacjentów z dusznością pochodzenia niekardiogennego), ich czułość jest bardzo niska. Odwrotnie jest w przypadku badania radiologicznego i elektrokardiograficznego, które mają wyższą czułość, ale bardzo niską swoistość. Inną przyczyną tak wielu błędnych rozpoznań jest niewielki dostęp do aparatury echokardiograficznej w izbach przyjęć i w podstawowej opiece zdrowotnej oraz problemy z interpretacją wyników. Dlatego bardzo ważne jest, aby nowe, wiarygodne, proste i dostępne techniki diagnostyczne stały się dostępne, jeśli chcemy poprawić naszą dokładność w rozpoznawaniu CHF. Jedną z takich technik jest oznaczanie stężenia BNP i NT-proBNP w osoczu. W kilku badaniach wykazano doskonałą precyzję tych markerów biochemicznych w rozpoznawaniu CHF,6-12 co doprowadziło do włączenia ich do algorytmu diagnostycznego Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego.2 Peptydy te wydają się również przydatne w stratyfikacji prognostycznej,13,14 w wyborze kandydatów do przeszczepu serca,15 oraz w monitorowaniu leczenia CHF.16 W innych badaniach wykazano, że peptydy te są ważne w określaniu rokowania u pacjentów po przeszczepieniu serca,17 w ocenie prognostycznej ostrych zespołów wieńcowych,18,19 a nawet w ocenie zwężenia aorty.20
Jednak mimo dowodów dotyczących zalet oznaczania stężenia BNP i NT-proBNP nie jest to powszechnie praktykowane. W pewnym stopniu może to wynikać z kosztów, ale dodatkowym czynnikiem mogą być wątpliwości i kontrowersje, które nadal towarzyszą wynikom wyżej wymienionych badań. Większość z nich to badania prowadzone w pojedynczych ośrodkach – często obejmujące wyspecjalizowane i wybrane oddziały CHF – co naturalnie rodzi obawy, czy uzyskane wyniki można zastosować w bardziej ogólnej populacji pacjentów z CHF. Na przykład w kilku badaniach uwzględniono jedynie pacjentów z dysfunkcją skurczową10-12 – co jest stanem obserwowanym jedynie u 50%-60% pacjentów z CHF.1 Innym źródłem wątpliwości dla lekarza klinicysty jest różnorodność stosowanych jednostek (ng/L, pg/mL, pmol/L),7-10 co sprawia, że wartości odcięcia różnią się w zależności od jednostek, w których są wyrażone (ostatnio osiągnięto konsensus, że należy stosować jednostki pg/mL). Innym możliwym problemem jest zmienność wartości odcięcia zalecanych przez poszczególne badania (nawet jeśli używają one tych samych jednostek); w zależności od masy ciała i wieku stężenia BNP i NT-proBNP mogą się różnić w przypadku tego samego stopnia niewydolności serca i ciśnienia śródkomorowego.10 Ponadto zalecane wartości odcięcia są niższe, gdy peptydy te są stosowane w badaniach przesiewowych w kierunku CHF w populacji ogólnej lub w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej niż w izbie przyjęć, gdy mamy do czynienia z pacjentami z bardziej nasiloną dusznością.6,10-12
Prezentowana praca jest próbą wyjaśnienia niektórych z tych wątpliwości dzięki wieloośrodkowemu projektowi obejmującemu 12 hiszpańskich szpitali (reprezentujących różne poziomy opieki zdrowotnej), z udziałem pacjentów zgłaszających się do izb przyjęć i klinik kardiologicznych lub internistycznych z dusznością o niedawnym początku i bez wcześniej rozpoznanej choroby, która mogłaby wywołać takie objawy. Średni wiek badanej populacji wynosił 70 lat, prawie połowę pacjentów stanowiły kobiety, nasilenie duszności było bardzo zróżnicowane (44% pacjentów znajdowało się w II klasie czynnościowej, kolejne 44% w III klasie, a 12% w IV klasie), a średnia LVEF była prawie prawidłowa i wynosiła 49±18% (co oznacza, że znaczna część pacjentów miała zachowaną funkcję skurczową). Badana populacja była zatem reprezentatywna dla ogólnej populacji pacjentów z CHF lub dusznością. Co ważne, uzyskane wyniki wydają się potwierdzać wcześniejsze obserwacje. Stężenie NT-proBNP w osoczu było istotnie wyższe u chorych z CHF niż u chorych z dusznością pochodzenia niekardiogennego (ryc. 1) i wykazywało bardzo dobrą precyzję diagnostyczną (pole pod krzywą ROC 0,87 0,02; 95% CI, 0,82-0,91) (ryc. 3). Stężenie NT-proBNP wzrastało wraz z nasileniem duszności (ryc. 1), co potwierdza wyniki innych badań.6,10,11 Co ciekawe, wartości NT-proBNP były podobne u pacjentów z CHF i LVEF powyżej lub poniżej 45% (ryc. 2). Wskazuje to, że stężenie NT-proBNP jest przydatne w diagnostyce CHF z zachowaną funkcją skurczową. Dodatkowym potwierdzeniem tej tezy jest fakt, że u pacjentów z upośledzoną czynnością rozkurczową komory stężenie NT-proBNP było istotnie wyższe niż u pacjentów z prawidłową czynnością rozkurczową – co odnotowano również we wcześniejszych badaniach.21
Inną interesującą cechą obecnego badania jest to, że precyzja diagnostyczna, choć godna uwagi, była nieco niższa niż w innych badaniach, w których uczestniczyli bardziej jednorodni pacjenci. W obecnym badaniu pole powierzchni pod krzywą ROC wynosiło 0,87±0,02, podczas gdy w większości innych badań przekraczało 0,90.6-12 Optymalna wartość odcięcia w obecnym badaniu wynosiła 1335 pg/mL; wiązało się to z ujemną mocą predykcyjną wynoszącą 68%, podczas gdy w innych badaniach wartość ta wynosiła >90%. Pozytywna moc predykcyjna poziomu NT-proBNP w niniejszej próbie była bardzo wysoka (94%). Oznacza to, że w populacji o charakterystyce przedstawionej w niniejszej próbie prawie wszyscy (94%) pacjenci zgłaszający się na oddział ratunkowy lub do ambulatorium z wartościami NT-proBNP >1335 pg/mL mają CHF. Jednak u około 32% pacjentów z niższymi wartościami również występuje CHF. Jeśli zastosuje się niższą wartość odcięcia wynoszącą 76 pg/mL, prawie 100% pacjentów z niższymi wartościami nie będzie miało CHF, chociaż swoistość tej wartości odcięcia jest bardzo niska. W niedawnym badaniu hiszpańskim obejmującym pacjentów zgłaszających się na izbę przyjęć z dusznością nieznanego pochodzenia Pascual i wsp.22 stwierdzili pole powierzchni pod krzywą (0,72) niższe niż w niniejszym badaniu, chociaż autorzy ci uzyskali wyższą ujemną moc predykcyjną (92%). Optymalnym punktem odcięcia zaproponowanym w tym wcześniejszym badaniu było 900 pg/ml.22 Jak postuluje Bayés-Genís w artykule redakcyjnym towarzyszącym temu artykułowi, oznaczanie stężenia tych peptydów byłoby najbardziej przydatne u chorych z dusznością wątpliwego pochodzenia, a najmniej przydatne, gdy wyniki badania fizykalnego i inne wstępne ustalenia jednoznacznie wskazują na definitywną przyczynę duszności.23
WNIOSKI
Określenie stężenia NT-proBNP w osoczu jest bardzo ważne w diagnostyce CHF w ogólnej populacji pacjentów z podejrzeniem CHF. Prezentowane wyniki wykazują jednak pewne różnice w stosunku do wcześniej publikowanych wyników dotyczących bardziej wyselekcjonowanych pacjentów. Precyzja diagnostyczna, choć dobra, była nieco niższa niż w poprzednich badaniach, a ponadto wydaje się, że konieczne jest zastosowanie 2 wartości odcięcia: wartości CHF rule in i wartości CHF rule out. Obecne wyniki wskazują, że optymalna wartość odcięcia jest bardziej skuteczna dla potwierdzenia rozpoznania CHF (bardzo wysoka dodatnia moc predykcyjna) niż dla jego wykluczenia (niższa ujemna moc predykcyjna, odwrotnie niż we wcześniejszych badaniach). Fakt, że ponad połowa pacjentów w obecnej próbie miała LVEF 45% lub większą (tj. większość populacji, u której rozpoznano CHF, miała zachowaną funkcję skurczową), mógł mieć wpływ na obecne wyniki; ostatnie badania wskazują, że peptydy natriuretyczne są związane ze zwiększoną średnicą komory.24 Dlatego konieczne może być zbadanie wartości diagnostycznej oznaczania stężenia NT-proBNP u pacjentów z CHF z zachowaną i obniżoną funkcją skurczową.
Głównym ograniczeniem obecnego badania jest to, że wielkość próby nie pozwalała na analizę różnych grup wiekowych – a wartości odcięcia mogą się różnić w zależności od wieku pacjenta.25 Nie można było również oddzielić pacjentów z ciężką dusznością zgłaszających się na izbę przyjęć od pacjentów z mniej ciężką dusznością zgłaszających się do poradni. Ponadto, nie można było zbadać wpływu masy ciała26 na wyniki. Uzyskane wyniki potwierdzają jednak przydatność diagnostyczną oznaczania stężenia NT-proBNP u nieselekcjonowanych pacjentów z podejrzeniem CHF. Oznaczanie tych markerów powinno być włączone do ogólnej oceny takich pacjentów, jak wskazują ostatnie wytyczne opublikowane przez Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne.2
APENDIX. OŚRODKI UCZESTNICZĄCE I BADACZE
Hospital de Cruces (Vizcaya): P. Montes, I. Eguía, M. Rueda. Szpital Uniwersytecki w Elche: A. Jordá, F. García de Burgo, J. Luján, J.F. Sánchez. Szpital Reina Sofía (Kordoba): M. Anguita, S. Ojeda, C. Aguilera, T. Pérez. Hospital San Agustín de Avilés: G. Casares, I. Fernández, A. Fernández, R. Ventas. Hospital Clínico Universitario de Santiago: I. Gómez, D. López, F. Soto. Szpital Vall d’Hebron (Barcelona): J. Recio, E. Ruiz, J. Alegre, R. Segura. Hospital Virgen del Rocío (Sewilla): A. Martínez, C. Sevillano, D. Fatela. Hospital de Galdácano (Vizcaya): J. Zumalde, F. Izquierdo, I. Lecuona. Szpital Miguel Servet (Saragossa): J. Povar, J.M. Franco, M. Sanz, A. García de Jalón. Hospital General Universitario de Valencia: F. Ridocci, P. Federico, V. Manzó. Hospital Clinico de Barcelona: E. Roig, J.L. Marín, O. Miró. Hospital Fundación Alcorcón (Madryt): E. Batlle, E. España, J. Jiménez.
*Załącznik zawiera listę wszystkich hiszpańskich badaczy Muticenter NT-proBNP-IC Study i uczestniczących szpitali.
Praca ta była częściowo finansowana z grantu firmy Roche Diagnostics.
.