Todos os anos, 1,7 milhões de pessoas nos EUA sofrem um traumatismo cranioencefálico (TCE), e quase 1,1% dos americanos vivem com uma incapacidade relacionada ao TCE.1 Desordens psiquiátricas frequentemente complicam o curso da recuperação do TCE e ocorrem a taxas superiores às da população em geral. A depressão grave é o distúrbio psiquiátrico mais comum após o TCE, afetando cerca de 29,4% dos pacientes no primeiro ano após a lesão.2 A depressão associada ao TCE contribui para maior risco de suicídio, alteração da função executiva, menor reintegração social e resultados vocacionais, e diminuição da qualidade de vida.3
O curso crônico e recaída da depressão associada ao TCE representa um desafio para o tratamento de pacientes aflitos. Dois terços dos pacientes deprimidos a 1 ano após a lesão permanecem assim no segundo ano, e o risco de depressão permanece elevado por 20 a 30 anos após a lesão.3 Em um pequeno estudo (N = 21) da eficácia do citalopram para prevenir recidiva em pacientes com depressão associada ao TCE remitente, mais da metade da amostra recidivou em um tempo médio de 6 meses.4 A alta prevalência, a cronicidade e as conseqüências potencialmente irreversíveis da depressão pós-TCE ressaltam a importância de desenvolver intervenções direcionadas a este transtorno.
O trabalho anterior no campo da depressão associada ao TCE concentrou-se nas estratégias de tratamento. Resultados conflitantes têm sido vistos em ensaios controlados aleatórios (ECR) examinando a eficácia da farmacoterapia para o tratamento da depressão associada ao TCE. Os resultados de um TCR duplo-cego de pacientes com depressão associada ao TCE que receberam 25 mg a 200 mg de sertralina não mostraram uma diferença estatisticamente significativa na gravidade dos sintomas depressivos em comparação com placebo após 12 semanas de tratamento.5 Os TCR de tratamentos não-farmacológicos também produziram resultados inconsistentes quanto à sua eficácia no tratamento da depressão associada ao TCE.6
Em geral, as estratégias preventivas são mais eficazes do que as intervenções de tratamento para diminuir a carga de uma doença. Nosso grupo publicou evidências preliminares apoiando a eficácia da sertralina na prevenção da depressão associada ao TCE, mas as estratégias preventivas da depressão associada ao TCE permanecem subdesenvolvidas.7
Definindo a prevenção
Os clínicos podem estar mais familiarizados com os conceitos de prevenção primária, secundária e terciária. A prevenção primária refere-se a intervenções que protegem contra uma doença antes do seu início, enquanto a prevenção secundária refere-se a intervenções precoces destinadas a prevenir a progressão da doença. A prevenção terciária se concentra em estratégias que reduzem a morbidade de uma doença após seu início.
Por causa dos desafios da aplicação desse esquema na prevenção de distúrbios psiquiátricos, o Comitê de Prevenção de Distúrbios Mentais do Instituto de Medicina, em 1994, recomendou um novo esquema de classificação que engloba estratégias universais, seletivas e indicativas de prevenção. Quando aplicado à depressão associada ao TCE, este esquema enfatiza a prevenção de um episódio depressivo antes do seu início.
Prevenção universal refere-se a estratégias dirigidas a toda a população; no caso da depressão associada ao TCE, um exemplo seria a aplicação de leis contra a condução sob a influência de veículos sob a influência de um veículo para reduzir a incidência do TCE e, portanto, a depressão associada. As intervenções selectivas visam grupos de alto risco. Como os pacientes com TCE estão em risco de depressão, a administração de uma intervenção a todos os pacientes com TCE se enquadra nesta categoria. Finalmente, a prevenção indicada visa pacientes com sinais precoces de um transtorno, como aqueles com TCE que apresentam sinais precoces de distúrbio de humor.
Intervenções farmacológicas seletivas têm sido demonstradas para prevenir a depressão em pacientes com outras condições médicas que conferem altas taxas de transtornos de humor. Os IRSS têm demonstrado eficácia na prevenção da depressão após acidente vascular cerebral agudo e em pacientes com hepatite C tratados com interferon.7,8
Uma meta-análise de 32 ensaios controlados aleatórios, compreendendo 6214 participantes de diversas faixas etárias e comorbidades, encontrou uma diminuição de 21% na incidência de depressão maior para os participantes expostos a terapias preventivas, em comparação com os ensaios de controle.9 Infelizmente, as estratégias preventivas para TCE estão atrasadas em relação a outras condições médicas.
Intervenções preventivas para depressão associada ao TCE
Poucos pesquisadores examinaram a eficácia das intervenções preventivas para depressão associada ao TCE como o resultado primário. Dada a tolerância da sertralina em pacientes com depressão associada ao TCE, nosso grupo realizou uma TCR duplo-cego, controlada por placebo, examinando a eficácia da medicação para a prevenção seletiva da depressão associada ao TCE.7
Uma característica única de nosso estudo foi a administração de uma entrevista semi-estruturada para excluir ativamente os participantes com depressão atual, ansiedade ou distúrbios psicóticos no momento da inscrição. Além disso, os participantes com histórico de distúrbios de humor foram obrigados a estar em remissão por pelo menos um ano. Critérios de exclusão adicionais incluíram o uso de antidepressivos nos 6 meses anteriores à lesão; falha histórica de um ensaio adequado de sertralina; ou um histórico de efeitos adversos da sertralina que requeria sua descontinuação.
Os participantes foram randomizados com um esquema de randomização de blocos permutados para sertralina, titulados durante 10 dias a 100 mg diários, ou para placebo durante 24 semanas. Os participantes foram avaliados pessoalmente na linha de base, 2 semanas, 4 semanas, e a cada 4 semanas depois. Uma entrevista semi-estruturada foi realizada por telefone às 6, 10, 14, 18 e 22 semanas. Se um participante relatou um sintoma de âncora para um distúrbio depressivo nas 2 semanas anteriores, ele ou ela foi avaliado pessoalmente com a mesma entrevista semi-estruturada. Os participantes constataram ter um distúrbio de humor por psiquiatras experientes e foram retirados do estudo e encaminhados para cuidados psiquiátricos de rotina.
A amostra aleatória final consistiu de 94 participantes, dos quais aproximadamente dois terços tinham um TCE leve ou moderado. Os mecanismos mais comuns de TCE em nossa amostra foram quedas (48%) e colisões de veículos (38%). Os participantes dos grupos sertralina (n = 48) e placebo (n = 46) foram semelhantes em termos de demografia, gravidade da lesão, mecanismos de lesão, funcionamento cognitivo, incapacidade, exposição a intervenções de reabilitação e medidas de ansiedade, apatia e sintomas de TEPT.
No decorrer do estudo, um distúrbio depressivo desenvolveu-se em 3 participantes (6,3%) do grupo sertralina contra 10 participantes (21,7%) (Figura). A análise de intenção de tratamento revelou que o risco de desenvolvimento de depressão para os participantes que receberam placebo foi aproximadamente 4 vezes maior do que para os participantes que receberam sertralina (FC = 3,6, IC 95%, 1,1-16,2), Teste de Razão de Probabilidade Ï2 (1) = 4,6, P = .031). O número necessário para tratar (NNT) para se beneficiar às 24 semanas foi de 5,9 (IC 95%, 3,1-71,1). O efeito do tratamento permaneceu significativo após o controle da pontuação da Escala de Coma de Glasgow, histórico de transtornos relacionados ao uso de álcool e histórico de transtornos do humor.
Todos os casos de incidentes de depressão apresentavam características de depressão grave. Embora sintomas de ansiedade simultâneos fossem comuns, esses participantes não preenchiam os critérios para um transtorno de ansiedade. Apenas um participante desenvolveu uma ideação suicida no grupo placebo. As chances de boca seca (odds ratio, 7,2; 90% CI, 1,9-27,6; P = .01) e diarréia (odds ratio, 2,3; 90% CI, 1,0-5,5; P = .10) foram maiores para os participantes que receberam sertralina, mas em geral, a sertralina foi bem tolerada.
Em uma análise de subgrupos de participantes sem um distúrbio de humor identificado (n = 67), a sertralina não impactou significativamente a atenção, memória de trabalho, memória episódica, controle executivo, inibição ou velocidade de processamento em relação ao placebo. Curiosamente, embora se pense que os SSRIs exacerbam a apatia, o grupo de sertralina mostrou uma diminuição nos sintomas de apatia conforme medido pela Escala de Avaliação de Apatia em comparação com o grupo de placebo que mostrou um aumento na pontuação de apatia (F = 4,73; P = .033).
Ao nosso conhecimento, o único outro TCR duplo-cego, controlado por placebo, de uma intervenção farmacológica para a prevenção da depressão associada ao TCE examinou o efeito da sertralina em uma amostra de pacientes com TCE mais grave.10 Neste estudo, os participantes foram randomizados para sertralina 50 mg (n = 49) ou placebo (n = 50) durante 3 meses e foram avaliados para depressão nos 3, 6 e 12 meses pós-inscrição. De acordo com a análise intent-to-treat, a incidência acumulada de depressão (definida por um escore de corte de 6 na versão de 6 itens da Escala de Depressão de Hamilton) no seguimento de 3 meses foi menor com sertralina em comparação com placebo (Ï2 5,16, P = 0,024). Entretanto, esta diferença não foi mais significativa no seguimento de 12 meses (Ï2 3,69; P = .055).
Estes achados discrepantes podem ser explicados por várias diferenças metodológicas. Por exemplo, a dose e a duração da sertralina no último ensaio pode ter sido insuficiente. Também é plausível que o efeito preventivo da sertralina ocorra apenas enquanto se toma o antidepressivo. Consistente com nossos achados, entretanto, foi a falta de melhora significativa nas medidas de concentração, velocidade de processamento, memória ou função executiva no grupo sertralina em comparação com placebo aos 3 meses.11
Faltam estudos prospectivos e controlados de intervenções não-farmacológicas.12 Em um estudo da Bombardier e colegas,13 7 ligações telefônicas de um gerente de pesquisa que abordou problemas centrados no cliente, em tempo real, após a alta da reabilitação hospitalar, reduziram significativamente os sintomas depressivos aos 12 meses em relação a um grupo controle. Entretanto, 29% da amostra apresentava depressão na linha de base.13
Scheenen e colegas14 compararam uma intervenção de 5 sessões de terapia cognitiva comportamental a um controle telefônico em 84 pacientes com TCE leve e pelo menos 3 queixas pós-concussão. A intervenção não teve um efeito estatisticamente significativo sobre o resultado primário do retorno ao trabalho ou sobre a gravidade dos sintomas de depressão e ansiedade aos 6 ou 12 meses. Estudos adicionais de intervenções não farmacológicas são justificados.
Barreiras potenciais à prevenção
O sucesso de uma intervenção preventiva depende da sua facilidade de administração e aceitação pelos pacientes e clínicos. A aceitabilidade das intervenções farmacológicas pode ser dificultada pela preocupação com os efeitos adversos. Os resultados de nosso estudo com sertralina mostraram probabilidades modestamente aumentadas de boca seca e diarréia em comparação com placebo.7 Entretanto, ao nosso conhecimento, efeitos adversos mais sérios de IRSS não foram relatados no tratamento e estudos preventivos de pacientes com TCE, incluindo hiponatremia, hemorragias gastrointestinais, quedas, fraturas, hipomania, ou mania. Os riscos dos SSRIs ainda devem ser considerados de forma individualizada.
Não está claro como as comorbidades psiquiátricas, neurológicas e outras complicações médicas podem influenciar a segurança, tolerabilidade e impacto geral das estratégias destinadas a prevenir a depressão em pacientes com TCE. Em nosso estudo da sertralina, 16% dos potenciais participantes não eram elegíveis por causa de demência, doença cerebrovascular ou uma doença médica complicada grave. Outros 27% dos candidatos foram excluídos devido a uma história recente de dependência de álcool ou drogas, embora o álcool e a substância pré-mórbida sejam fatores de risco importantes para o TCE e a depressão associada ao TCE.7 A eficácia das intervenções preventivas nessas e em outras populações especiais de TCE permanece desconhecida.
A presença de transtornos de humor pré-mórbidos e a exposição a antidepressivos também podem confundir a distinção entre prevenção e tratamento. Em nosso estudo, 16% dos pacientes examinados para elegibilidade foram excluídos devido aos distúrbios de humor ou ansiedade atuais ou ao uso de medicamentos antidepressivos nos 6 meses anteriores à lesão. No entanto, 22% dos nossos pacientes aleatorizados tinham uma história remota de um único episódio de depressão, e também se beneficiaram da sertralina. Como os distúrbios de humor e ansiedade pré-existentes são fatores de risco para o desenvolvimento da depressão associada ao TCE, estudos futuros devem abordar o efeito de intervenções preventivas no curso de distúrbios de humor crônicos.
Finalmente, uma proporção de pacientes pode declinar para adicionar outra medicação ao seu regime já oneroso. Em nosso estudo sobre sertralina, 36% dos sujeitos elegíveis se recusaram a participar, porque não estavam dispostos a adicionar outra medicação ou pensavam que a depressão não ocorreria.7 O potencial para efeitos adversos e regimes medicamentosos onerosos ressalta a necessidade de intervenções mais eficazes e não-farmacológicas, embora essas intervenções exijam a disponibilidade de pessoal treinado.
Conclusão
Pode ser evitada a depressão após o TCE? Nosso estudo da sertralina para a prevenção da depressão associada ao TCE sugere que ela pode. Entretanto, nossos achados devem ser replicados em amostras maiores e mais representativas de pacientes com TCE para garantir a segurança e a eficácia deste ou de outros SSRIs. O desenvolvimento de intervenções viáveis e não-farmacológicas é muito necessário. Neste momento, não há evidências suficientes para recomendar a implementação de qualquer intervenção farmacológica ou não farmacológica para a prevenção da depressão associada ao TCE, e a segurança da terapia profilática de SSRI para pacientes de alto risco deve ser considerada caso a caso.
Disclosures:
Dr Jones é Professor Assistente, e Dr Jorge é Professor e Diretor Interino, Beth K. e Stuart C. Yudofsky Division of Neuropsychiatry, Menninger Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Baylor College of Medicine, Houston, TX.
Os autores não relatam conflitos de interesse em relação ao assunto deste artigo.
1. Faul M, Coronado V. Epidemiologia do traumatismo cranioencefálico. Handb Clin Neurol. 2015;127:3-13.
2. Ponsford J, Alway Y, Gould KR. Epidemiologia e história natural dos distúrbios psiquiátricos após o TCE. J Neuropsiquiatria Clínica Neuroci. 2018;30:262-270.
3. Jorge RE, Arciniegas DB. Transtornos de humor após o TCE. Psychiatr Clin North Am. 2014;37:13-29.
4. Rapoport MJ, Mitchell RA, McCullagh S, et al. A randomized controlled trial of antidepressive continuation for major depression following traumatic brain injury. J Clin Psychiatry. 2010;71:1125-1130.
5. Fann JR, Bombardier CH, Temkin N, et al. Sertralina para depressão grave durante o ano seguinte ao traumatismo cranioencefálico: um ensaio clínico aleatório controlado. J Reabilitação Traumática da Cabeça. 2017;32:332-342.
6. Gertler P, Tate RL, Cameron ID. Intervenções não farmacológicas para depressão em adultos e crianças com traumatismo cranioencefálico. Cochrane Database Syst Rev. 2015:CD009871.
7. Jorge RE, Acion L, Burin DI, Robinson RG. Sertralina para prevenção de distúrbios do humor após traumatismo cranioencefálico: um ensaio clínico aleatório. JAMA Psiquiatria. 2016;73:1041-1047.
8. Udina M, Hidalgo D, Navines R, et al. Tratamento profilático antidepressivo da depressão induzida por interferão na hepatite crónica C: uma revisão sistemática e meta-análise. J Clin Psychiatry. 2014;75:e1113-1121.
9. van Zoonen K, Buntrock C, Ebert DD, et al. Prevenir o aparecimento de transtorno depressivo maior: uma revisão meta-analítica das intervenções psicológicas. Int J Epidemiol. 2014;43:318-329.
10. Novack TA, Banos JH, Brunner R, ET AL. Impacto da administração precoce de sertralina nos sintomas depressivos no primeiro ano após o traumatismo cranioencefálico. J Neurotrauma. 2009;26:1921-1928.
11. Banos JH, Novack TA, Brunner R, Renfroe S, Lin HY, Meythaler J. Impacto da administração precoce de sertralina na recuperação cognitiva e comportamental no primeiro ano após o traumatismo crânio-encefálico moderado a grave. J Reabilitação Traumática da Cabeça. 2010;25:357-361.
12. Jones M, Acion L, Jorge RE. Quais são as complicações e as estratégias emergentes para prevenir a depressão após um traumatismo cranioencefálico? Especialista Rev Neurother. 2017;17:631-640.
13. Bombardier CH, Bell KR, Temkin NR, et al. A eficácia de uma intervenção telefónica programada para melhorar os sintomas depressivos durante o primeiro ano após o traumatismo cranioencefálico. J Reabilitação Traumática da Cabeça. 2009;24:230-238.
14. Scheenen ME, Visser-Keizer AC, de Koning ME, et al. Cognitive behavior intervention compared to telephone counseling early after mild traumatic brain injury: a randomized trial. J Neurotrauma. 2017;34:2713-2720.