Aspiração do conteúdo orofaríngeo ou gástrico para o trato respiratório inferior pode levar a doenças respiratórias, como asma, pneumonia química e SDRA. Vários compostos estão sendo testados para suas ações de proteção contra inflamação que leva à lesão pulmonar
A inalação do conteúdo orofaríngeo ou gástrico para o trato respiratório inferior define a aspiração. Embora comum, a aspiração pode levar a uma série de doenças, incluindo tosse crônica, asma com refluxo, pneumonite química, pneumonia infecciosa ou síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) com morbidade e mortalidade significativas. A lesão acida das vias aéreas leva a um ambiente inicial pró-inflamatório que se resolve espontaneamente. A resolução da inflamação aguda é um processo ativo sob o controle de mediadores químicos específicos. Por exemplo, os produtos derivados da ciclooxigenase (COX) são fundamentais tanto para o início quanto para a resolução da inflamação.1 Em sistemas experimentais, os produtos derivados da COX-2 aumentam a 15-lipoxigenase (15-LO) e estimulam a formação do mediador pró-resolução da lipoxina A4.2 As diversas ações pró-resolução das lipoxinas sugerem possíveis novas vias terapêuticas. Aqui, revisamos as aspirações, suas seqüelas e os recentes insights sobre sua fisiopatologia.
Aspiração de conteúdo gástrico
Aspiração é definida como a introdução de material estranho na laringe e no trato respiratório inferior. A aspiração pode ser “silenciosa” ou pode resultar em sintomas clínicos, nomeadamente tosse, pieira e dispneia.3 Os factores de risco para eventos de aspiração clinicamente importantes incluem a quantidade de material aspirado, a frequência de aspiração, o tipo de material e a resposta do hospedeiro. Aspiração recorrente ou maciça pode resultar em doenças como tosse crônica, asma com refluxo, estenose laríngeo-traqueal, pneumonite, pneumonia e SDRA.
Compromissos nos mecanismos de defesa das vias aéreas, nomeadamente a função epiglótica e/ou laríngea, que protegem o tracto respiratório inferior, são factores de risco importantes para a aspiração. Estas condições podem ocorrer no estabelecimento de um nível de consciência deprimido durante o sono, anestesia, acidentes cerebrovasculares e overdose de drogas. Estudos clínicos demonstraram que a aspiração pode ocorrer durante o sono em até metade dos indivíduos saudáveis.4 Em 1946, Mendelson descreveu uma série de pacientes obstétricos recebendo anestesia que aspiraram conteúdo gástrico, resultando em broncoespasmo, pneumonia ou edema pulmonar.3 Pacientes internados em hospitais terciários com uma overdose de drogas e uma Escala de Coma de Glasgow inferior a 8 demonstraram um risco aumentado de pneumonia aspirativa.5 A aspiração também é comum em pacientes com deficiências neurológicas, como evidenciado por eventos em aproximadamente 50% dos pacientes com AVC.6 Assim, o comprometimento do mecanismo de defesa das vias aéreas de múltiplas etiologias aumenta dramaticamente o risco de aspiração do paciente.
Além da anestesia, a doença do refluxo gastroesofágico é um fator de risco prevalente para a aspiração. Um estudo clínico de voluntários saudáveis submetidos à laringoscopia encontrou evidências de refluxo ácido intermitente em mais de 80% dos sujeitos.7 Os profissionais de saúde precisam ter um alto índice de suspeita de doença de refluxo, pois a maioria dos pacientes desconhece o refluxo laringofaríngeo. Os meios tradicionais de rastreio da doença de refluxo que dependem apenas do relato dos sintomas são insuficientes. A relação entre a doença de refluxo e a tosse é complexa. A aspiração recorrente pode levar a uma tosse crônica, mas o refluxo laringofaríngeo não é necessário para uma tosse iniciada com ácido. Note-se que o refluxo de ácido precipitado pela tosse é muito menos comum.8
Na asma, a aspiração de ácido gástrico pode exacerbar a inflamação preexistente das vias aéreas. A asma grave é caracterizada por inflamação não regulada das vias aéreas, que é resistente a altas doses de corticosteróides inalatórios ou prednisona. Quarenta e seis por cento dos pacientes com asma grave em comparação a apenas 5% dos controles têm evidência de refluxo na deglutição de bário.9 Mais amplamente, em 104 pacientes consecutivos com asma com sonda de pH esofágico e manometria 24 horas, 82% tinham quantidades anormais de refluxo com contato significativamente mais freqüente e maior com ácido esofágico.10
Além das grandes e médias vias respiratórias envolvidas na asma, a aspiração ácida também pode ferir bronquíolos, levando a uma bronquiolite química e pneumonite. O ácido gástrico aspirado induz uma queimadura química que desencadeia uma resposta inflamatória aguda. A gravidade da lesão pulmonar está relacionada à quantidade e acidez do inóculo.11 Lesão grave é freqüentemente vista com um pH inferior a 2,5, mas também pode ocorrer com pHs mais altos. A gravidade da lesão pulmonar aguda é ainda modificada pela resposta do hospedeiro. Outros mediadores pró-inflamatórios, como a IL-6 e TNF-a, aumentam dentro de uma hora da aspiração de ácido gástrico.12 Outros mediadores pró-inflamatórios, como prostaglandinas de leucotrieno B4, tromboxanos, IL-1, IL-8 e IL-10 também estão implicados.13 Estes mediadores servem como quimiotractores e ativadores de leucócitos que promovem a inflamação aguda.
A aspiração não está limitada ao conteúdo ácido do estômago. A matéria particulada, assim como outros líquidos, podem ser aspirados para o tracto respiratório inferior. Além disso, a aspiração original pode resultar numa pneumonia infecciosa se o inóculo contiver quantidades suficientes de flora orofaríngea colonizadora. Factores que aumentam a carga bacteriana na orofaringe, tais como a má higiene dentária, levam a um risco acrescido de pneumonia por aspiração. Estudos originais identificaram a importância das infecções anaeróbias. Em estudos recentes, os organismos mais comumente identificados são Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus e bacilos gram-negativos.14 Pacientes em unidades de terapia intensiva estão em risco particularmente alto de aspiração e, consequentemente, de pneumonia aspirativa. Dismotilidade gastrintestinal, posição supina, nível de consciência deprimido e intubação nasogástrica são comuns em doentes críticos. Pacientes com tubos endotraqueais recentemente removidos também são propensos a disfunção de deglutição secundária a alterações na sensibilidade das vias aéreas superiores ou disfunção glótica.15
A complicação mais grave da aspiração é a SDRA, definida como o desenvolvimento de hipoxemia grave com uma relação entre a pressão parcial de oxigênio arterial e a fração inspirada de oxigênio inferior a 200, na ausência de insuficiência cardíaca esquerda. A SDRA é caracterizada por exuberante inflamação pulmonar e aumento da permeabilidade vascular. Pneumonia e aspiração de conteúdo gástrico causam lesão pulmonar direta e têm sido identificados como fatores de risco comuns para a SDRA. Em aproximadamente metade dos pacientes, a lesão pulmonar aguda é causada por sepse de uma fonte pulmonar. Além da sepse, a aspiração é a causa mais comum de SDRA.16 A lesão do revestimento alveolar ou do endotélio capilar pode contribuir para a patogênese da SDRA, mas o grau de lesão epitelial alveolar prediz resultados clínicos.13 A ruptura do epitélio leva ao aumento da permeabilidade, à remoção de líquidos prejudicada e à subsequente inundação alveolar.
A nível celular, as células epiteliais lesadas e os macrófagos alveolares secretam mediadores químicos que atraem e ativam os neutrófilos. Neutrófilos por sua vez liberam proteases, leucotrienos, oxidantes e outros mediadores pró-inflamatórios. Proteases e espécies reativas de oxigênio dos neutrófilos e macrófagos degradam os fluidos de revestimento alveolar e lesam pneumócitos tipo II, o que leva a um surfactante pulmonar insuficiente e inoperante, predispondo ao colapso alveolar, mesmo durante a respiração tidal.17 Dentro do interstício e endotélio vascular, outros mecanismos de lesão pulmonar também são ativos. Fibroblastos dentro do interstício, estimulados pela IL-1, produzem procollagen, expandindo assim a matriz extracelular.13 Na microvasculatura, plaquetas circulantes são expostas ao endotélio lesado predispondo à formação de trombos in situ.18 Edema pulmonar, interstício expandido, disfunção surfactante e trombose podem contribuir para o comprometimento das trocas gasosas na SDRA induzida pela aspiração.
Como é visto na SDRA, o leucócito ativado e o epitélio alveolar são centrais para a fisiopatologia da asma. Uma exacerbação da asma, muitas vezes no contexto da aspiração ácida, é caracterizada por um influxo de células efetoras inflamatórias, como neutrófilos e eosinófilos. Estas células tornam-se activadas e libertam mediadores pró-inflamatórios para as vias respiratórias. Os leucócitos ativados através das ações enzimáticas da fosfolipase citosólica A2 liberam ácido araquidônico das membranas celulares. O ácido araquidônico está então disponível para COXs ou LOs para conversão em produtos bioativos como prostaglandinas e leucotrienos. Estes mediadores bioativos lipídicos são agonistas para leucócitos, são vasoativos e servem como potentes broncoconstritores.
Resolução de lesão e inflamação das vias aéreas
Para a resolução da inflamação das vias aéreas, o influxo leucocitário deve ser removido dos pulmões, o epitélio restaurado, e a hiper-responsividade brônquica controlada. A resolução deste estado inflamatório é um processo altamente coordenado que depende de mediadores endógenos pró-resolução. Os primeiros mediadores de resolução descritos foram as lipoxinas (LXs), também conhecidas como produtos de interação lipoxigenase. Estes produtos do metabolismo do ácido araquidônico são distintos das prostaglandinas e leucotrienos em estrutura e função. Os LXs são gerados durante as interações celular-células nos locais de lesão ou inflamação. No pulmão, células epiteliais das vias aéreas que contêm 15-LO de atividade podem interagir com leucócitos infiltrantes que possuem 5-LO de atividade para gerar LXs.19 As plaquetas exibem 12-LO de atividade e também podem interagir com leucócitos para converter leucotrieno A4 em LXs.20 Assim, os LXs servem como autacoides – formadospidamente em locais de inflamação para agir localmente de forma celular específica. Os LXs atuam como potentes sinais de parada para a quimiotaxia dos neutrófilos, adesão e degranulação, enquanto estimulam a locomoção de monócitos e a fagocitose de macrófagos de neutrófilos apoptóticos. LXs também inibem a quimiotaxia dos eosinófilos e a ativação das células T.19 Recentemente, foram identificadas deficiências na biossíntese de LX na doença respiratória exacerbada por aspirina, fibrose cística e asma grave. Os níveis de LX correlacionam-se com o grau de obstrução do fluxo aéreo (ou seja, VEF1% previsto), sugerindo que essas formas de doença grave das vias aéreas estão relacionadas, em parte, a uma diminuição da capacidade de gerar sinais de parada para inflamação.21
Além dos leucócitos, a resolução da lesão pulmonar aguda por aspiração ou SDRA requer a restituição do epitélio. Embora os PGs iniciais derivados de COX sejam pró-inflamatórios, produtos derivados de COX-2 posteriores são cruciais para a resolução da lesão pulmonar aguda. Em um modelo animal de lesão pulmonar aguda leve por aspiração seletiva de ácido pulmonar esquerdo, os neutrófilos trafegam para o pulmão com números máximos de células 12 horas após a aspiração ácida e resolução espontânea por 72 horas. Após a lesão ácida, a expressão de COX-2 no pulmão aumenta acentuadamente. De interesse, um inibidor seletivo da COX-2 ou deficiência genética aumenta significativamente a inflamação 48 horas após a lesão ácida e retarda a restituição das respostas epiteliais. Os PGs derivados da COX-2 induzem expressão de 15-LO nos neutrófilos, formação de LX in vivo após lesão pulmonar aguda, e expressão dos receptores LX no epitélio brônquico.1 Ao melhorar a biossíntese e sítios de ação da LX, a COX-2 tem um papel fundamental na orquestração das respostas da mucosa à lesão.2
Síntese
Aspiração induz um amplo espectro de doenças respiratórias. A incitação à lesão das vias aéreas estabelece um ambiente pró-inflamatório. A resposta inflamatória à lesão é um processo altamente regulado que é vital para a saúde pulmonar. Mediadores químicos específicos são elaborados tanto para iniciar respostas inflamatórias precocemente como mais tarde, para envolver circuitos de resolução que restauram a homeostase. Os LX são os primeiros membros de uma classe crescente de mediadores pró-resolução que agora incluem a proteina D1 e as resolvinas (derivadas dos ácidos gordos ómega 3 que são comuns em peixes oleosos), bem como os fosfatos de poliisoprenil. Os análogos estruturais destes compostos estão sendo concebidos e testados para suas ações de proteção. A identificação de mediadores naturais pró-resolução pode fornecer conhecimentos sobre a fisiopatologia de condições como a aspiração de ácidos e potencialmente oferecer novas estratégias terapêuticas que amplificam as vias endógenas contra-regulatórias.
Frantz Hastrup, MD, é pesquisador clínico e fellow, Harvard Combined Pulmonary and Critical Care Program; e Bruce D. Levy, MD, é professor assistente de medicina, Pulmonary and Critical Care Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston.
1. Fukunaga K, Kohli P, Bonnans C, Fredenburgh LE, Levy BD. A ciclo-oxigenase 2 tem um papel fundamental na resolução de lesões pulmonares agudas. J Immunol. 2005; 174(8):5033-9.
2. Levy BD, Clish CB, Schmidt B, Gronert K, Serhan CN. Mudança de classe do mediador lipídico durante a inflamação aguda: sinais em resolução. Nat Immunol. 2001; 2(7):612-9.
3. Mendelson C. A aspiração do conteúdo gástrico para os pulmões durante a anestesia obstétrica. Am J Obstet Gynecol. 1946; 52: 191-200.
4. Gleeson K, Eggli DF, Maxwell SL. Aspiração quantitativa durante o sono em indivíduos normais. Tórax. 1997; 111(5):1266-72.
5. Isbister GK, Downes F, Sibbritt D, Dawson AH, Whyte IM. Pneumonite por aspiração em uma população com overdose: freqüência, preditores e resultados. Critérios de Cuidados Med. 2004; 32(1):88-93.
6. Horner J, Massey EW, Riski JE, Lathrop DL, Chase KN. Aspiração após acidente vascular cerebral: correlatos clínicos e resultado. Neurologia. 1988; 38(9):1359-62.
7. Hicks DM, Ours TM, Abelson TI, Vaezi MF, Richter JE. A prevalência de achados de hipofaringe associados ao refluxo gastroesofágico em voluntários normais. J Voz. 2002; 16(4):564-79.
8. Paterson WG, Murat BW. Manometria esofágica ambulatorial combinada com a manometria de sonda dupla na avaliação de pacientes com tosse crônica inexplicável. Dig Dis Sci. 1994 ;39(5):1117-25.
9. Mays EE. Asma intrínseca em adultos. Associação com refluxo gastroesofágico. JAMA. 1976; 236(23):2626-8.
10. Sontag SJ, O’Connell S, Khandelwal S, et al. Effect of positions, eating, and bronchodilators on gastroesophageal reflux in asthmatics. Dig Dis Sci. 1990; 35(7):849-856.
11. James CF, Modell JH, Gibbs CP, Kuck EJ, Ruiz BC. Aspiração pulmonar – Efeitos do volume e pH no rato. Analg. anestésico. 1984; 63(7):665-8.
12. Chendrasekhar A. Avaliação da resposta de citocinas alveolares à aspiração de conteúdos gástricos. The Journal of Applied Research in Clinical and Experimental Therapeutics. 2001; 1(1).
13. Ware LB, Matthay MA. A síndrome do desconforto respiratório agudo. N Engl J Med. 2000; 342(18):1334-49.
14. Leroy O, Vandenbussche C, Coffinier C, et al. Pneumonia aspirativa adquirida pela comunidade em unidades de terapia intensiva. Dados epidemiológicos e prognósticos. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 156(6): 1922-9.
15. Marik PE. Aspiration pneumonitis and aspiriration pneumonia. N Engl J Med. 2001; 344(9):665-71.
16. Rubenfeld GD, Caldwell E, Peabody E, et al. Incidência e resultados de lesão pulmonar aguda. N Engl J Med. 2005; 353(16): 1685-93.
17. Ingenito EP, Mora R, Cullivan M, et al. Diminuição da expressão da proteína-B surfactante e disfunção surfactante em um modelo murino de lesão pulmonar aguda. Am J Respir Cell Mol Biol. 2001; 25(1):35-44.
18. Idell S. Adult respiratory distress syndrome: do selective anticoagulants help? Am J Respir Med. 2002; 1(6):383-91.
19. Levy BD. Lipoxinas e análogos de lipoxinas na asma. Prostaglandinas Leukot Ácidos Graxos Essenciais. 2005; 73(3-4):231-7.
20. Romano M, Chen XS, Takahashi Y, Yamamoto S, Funk CD, Serhan CN. Lipoxina sintetase de actividade de plaquetas humanas 12-lipoxigenase. Biochem J. 1993; 296(Pt 1):127-33.
21. Levy BD, Bonnans C, Silverman ES, Palmer LJ, Marigowda G, Israel E. Diminuição da biossíntese de lipoxina na asma grave. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172(7):824-30.