Abstract

Aigreína é considerada uma doença neurovascular envolvendo dilatação das artérias cerebrais. Os doadores de óxido nítrico (NO) induzem dilatação das artérias cerebrais e extracranianas e enxaqueca, mas o NO tem vários mecanismos de ação além de sua vasodilatação cíclica por guanosina monofosfato (cGMP). Examinamos se o sildenafil (Viagra®), um inibidor seletivo do GMP-hydrolysing fosfodiesterase 5 (PDE5), que age exclusivamente aumentando o GMPc, pode induzir enxaqueca e dilatação das artérias cerebrais. Incluímos 12 pacientes com enxaqueca sem aura neste estudo cruzado duplo-cego, controlado por placebo, no qual foi administrado placebo ou sildenafil 100 mg por via oral em dois dias separados. A velocidade do fluxo sanguíneo na artéria cerebral média (Vmca) foi registrada por ultrassonografia transcraniana com Doppler e o fluxo sanguíneo cerebral regional no território da artéria cerebral média (rCBFmca) foi medido usando SPECT (tomografia computadorizada por emissão de fóton único) e a inalação de xenônio 133. Os diâmetros radiais e temporais das artérias foram estudados por ultra-sonografia de alta freqüência. A resposta à dor de cabeça, sensibilidade dos músculos pericranianos, pressão arterial e frequência cardíaca foram medidas repetidamente. Verificou-se que a enxaqueca foi induzida por sildenafil em 10 de 12 pacientes com enxaqueca e por placebo em dois de 12 pacientes (P = 0,01). A Vmca (P = 0,1) e a rCBFmca (P = 0,93) permaneceram inalteradas após a sildenafila. O diâmetro temporal (P = 0,47) e radial (P = 0,87) da artéria e a sensibilidade pericraniana (P = 0,16) não foram afetados pela sildenafila. As pressões sistólica e diastólica não sofreram alterações, mas a freqüência cardíaca aumentou de uma média de 62 ± 2 a 74 ± 3 batimentos/min (P = 0,01) após a sildenafila. Nossos resultados demonstram que a enxaqueca pode ser induzida por um mecanismo dependente de GMPc, e mostramos pela primeira vez que isso ocorre sem dilatação inicial da artéria cerebral média. Propomos que os mecanismos desencadeantes podem residir dentro dos terminais nervosos sensoriais perivasculares ou do tronco encefálico. Entretanto, outros locais de ação também podem ser possíveis e estudos futuros são necessários para elucidar isso. No uso clínico do sildenafil, os pacientes que têm enxaqueca devem ser informados sobre o risco de crises de enxaqueca.

Introdução

A busca de novos mecanismos causais envolvidos na enxaqueca depende dos estudos realizados em pacientes, já que não existe um modelo animal validado. No entanto, o estudo dos ataques espontâneos é difícil e na maioria das vezes só pode ser realizado horas após o seu início. Isto complica a interpretação do papel causal dos achados anormais. O estudo da indução experimental da enxaqueca, por outro lado, pode revelar mecanismos importantes envolvidos no início do ataque.

Trinitrato de glicerilo (GTN), um pró-fármaco para o óxido nítrico (NO), induz crises de enxaqueca indistinguíveis dos ataques espontâneos em ∼80% das pessoas com enxaqueca (Thomsen et al., 1994). O tratamento das crises espontâneas de enxaqueca com um inibidor de óxido nítrico sintético, as enzimas que catalisam a produção de NO, é eficaz em 60% dos pacientes (Lassen et al., 1997). Em experimentos com animais, a infusão de GTN está associada a alterações inflamatórias nas meninges e potencializa a expressão do gene c-fos precoce imediato no núcleo caudal do nervo trigêmeo do tronco cerebral (Jones et al., 2001; Reuter et al., 2001). Assim, o NO pode não só iniciar o ataque de enxaqueca, mas também estar envolvido na propagação da dor durante todo o ataque.

Além disso, há evidência de crosstalk entre o NO e o neurotransmissor peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP), que foi liberado durante os ataques de enxaqueca (Goadsby et al.., 1990) ao nível dos nucleotídeos cíclicos, e os efeitos vasodilatadores do NO e da CGRP são sugeridos para interagir nesse nível (Gray e Marshall, 1992; Wei et al., 1992; Pelligrino e Wang, 1998). Entretanto, essas ligações ainda estão sendo discutidas e investigadas, e seu papel na indução da enxaqueca não está totalmente esclarecido.

O principal efeito do NO é ativar a guanilato ciclase solúvel intracelular e assim catalisar a formação de guanosina monofosfato cíclico (cGMPc). Entretanto, o NO tem uma variedade de outras ações, como a ligação a canais iônicos, ativando fosfocinases, e possivelmente ativando fibras nervosas nociceptivas diretamente através da formação de radicais livres como íons hidroxila (Garthwaite e Boulton, 1995). Resta mostrar quais destes mecanismos são mais importantes na enxaqueca.

Para responder a esta pergunta, realizamos um ensaio cruzado duplo-cego comparando o efeito do placebo com o da sildenafila (Viagra®), um inibidor altamente seletivo da fosfodiesterase 5 (PDE5), que é a principal enzima responsável pela quebra do GMPc. A inibição desta enzima resulta na acumulação de cGMPc, e o efeito da sildenafila imita um dos efeitos do NO (ativação da guanilato ciclase solúvel e aumento da formação de cGMPc), mas não seus outros efeitos. Nosso estudo deu uma resposta clara a essa pergunta e também, inesperadamente, alterou nossa visão sobre a importância da dilatação inicial da artéria cerebral média na enxaqueca.

Métodos

Patientes e desenho do estudo

Este foi um estudo cruzado duplo-cego, aleatório, controlado por placebo, no qual os pacientes de enxaqueca receberam em duas ocasiões, com pelo menos 1 semana de intervalo, uma dose de sildenafil (Viagra, Pfizer A/S, Ballerup, Dinamarca) 100 mg ou placebo numa cápsula de gelatina não transparente. Uma enfermeira não envolvida no estudo organizou a randomização, na qual metade dos pacientes receberam sildenafila e a outra metade placebo no primeiro dia. O estudo foi aprovado pelo comité de ética do condado de Copenhaga e pelas autoridades sanitárias dinamarquesas e foi conduzido de acordo com a declaração de Helsinki II. Todos os pacientes foram recrutados no The Danish Headache Centre e deram o seu consentimento informado antes da inclusão. O nosso objectivo era incluir 12 pacientes que sofriam de enxaqueca sem aura. Eles tinham uma frequência de ataque que variava entre um e três a cada 6 semanas e não mais do que 6 dias de dor de cabeça tipo tensão por mês. De resto, eram saudáveis, tinham um peso corporal entre 60 e 90 kg e não tomavam medicamentos diariamente, excepto contraceptivos. Um total de 17 pacientes foram elegíveis, mas cinco pacientes desistiram após o primeiro dia de estudo (dois homens e três mulheres) e foram substituídos, deixando 12 pacientes a completar o estudo (12 mulheres). Eles tinham idade média de 37,3 ± SEM, 3,2 anos e peso corporal médio de 69 ± 2,8 kg. Três dos desistentes não quiseram continuar, devido à indução de uma enxaqueca grave no primeiro dia de estudo, dois após a sildenafila e um após o placebo. Um sofreu de medo de agulhas e não pôde completar o primeiro dia de estudo (placebo) por causa da hiperventilação, e um teve um ataque de síncope leve após placebo no final do primeiro dia de exame e não quis retornar.

Nos dias de exame medimos os valores basais após 30 min de repouso e o sujeito foi mantido para observação e medições na posição supina em ambiente silencioso por um período de 180 min. SPECT (single photon emission computed tomography) as aquisições foram realizadas na linha de base e aos 60 e 120 min. As seguintes medidas foram realizadas na linha de base e a cada 15 min durante 180 min: Doppler transcraniano (TCD), diâmetro da artéria radial e temporal; pressão arterial; freqüência cardíaca; e escore de dor de cabeça. Em um paciente não foi possível medir o fluxo sanguíneo cerebral (CBF) e o diâmetro da artéria temporal em ambos os dias de estudo devido a problemas técnicos.

Registros de dor de cabeça

A intensidade da dor de cabeça foi pontuada em uma escala verbal de 0 a 10, onde 1 representa uma dor de cabeça muito leve (incluindo uma sensação de pressão ou latejamento), 5 uma dor de cabeça de intensidade moderada e 10 a pior possível (Iversen et al., 1989). As características da dor de cabeça, localização, efeitos colaterais e ingestão de medicamentos foram registradas e todos os sujeitos continuaram esses registros a cada hora em casa até 13 h após a administração do medicamento.

Dopplercraniano ultra-sonográfico

Uma média temporal da velocidade máxima do sangue na artéria cerebral média (Vmca) foi registrada bilateralmente por TCD (2 MHz, Multidop X Doppler; DWL, Sipplingen, Alemanha) com medições simultâneas de CO2 (PetCO2) no final da maré. Foi utilizada a média de quatro medidas, compreendendo aproximadamente quatro ciclos cardíacos, cada uma com um intervalo de 30 s. Um ponto fixo para a medida do Vmca foi escolhido ao longo da artéria cerebral média, e foi utilizado ao longo do estudo em cada indivíduo (Kruuse et al., 2000). A artéria cerebral média foi escolhida para medida devido à melhor reprodutibilidade do que as medidas nas artérias cerebrais posteriores ou anteriores, como mostrado em estudos metodológicos anteriores (Thomsen e Iversen, 1993) e porque o tempo para as medidas só permitiu medidas em um conjunto de artérias durante o estudo. Não existem técnicas disponíveis para a medição do diâmetro das artérias piais. Somente pacientes com enxaqueca sem aura foram estudados e, portanto, a artéria cerebral posterior não foi de grande interesse no presente estudo, em vista de uma reprodutibilidade de medida mais pobre.

SPECT

Medições de CBF foram realizadas por meio de tomografia computadorizada por inalação de xenônio 133 e emissão de fóton único (SPECT), usando uma câmera dedicada ao cérebro (Ceraspect; DSI, Waltham, MA, EUA) com um cristal de NaI anular estacionário e um sistema colimador de rotação rápida, e um protocolo dinâmico de inalação de 133Xe usando o algoritmo de Kanno-Lassen (Kanno e Lassen, 1979; Kruuse et al, 2000). Usamos um Datex Normocap 200 (Dameca, Rødovre, Dinamarca) para medições PeCO2 e um Ceretronic (Xenon Administration System XAS SM 32C; Randers, Dinamarca) para a administração do 133Xe. O CBF médio regional (rCBF) na área de perfusão da artéria cerebral média (rCBFmca) para cada lado foi calculado. Como não houve alterações quando os dois lados foram analisados separadamente, foi utilizada a média de rCBFmca esquerda e direita. O CBF global (gCBF) também foi calculado.

Diâmetro das artérias temporal e radial

Medimos o diâmetro do ramo frontal da artéria temporal superficial e o diâmetro da artéria radial proximal à distal do punho volar utilizando uma unidade de ultra-som de alta resolução (Dermascan C; Cortex Technology, Hadsund, Dinamarca) (20 MHz, largura de banda 15 MHz) (Nielsen et al., 1993). Foram desenhadas marcas na pele para assegurar que as medições repetidas fossem realizadas no mesmo local e para garantir a reprodutibilidade nas medições do dia a dia.

Tenderness score

A sensibilidade dos músculos pericranianos foi registrada por palpação bilateral de oito pares de inserções musculares e tendinosas (músculos masseter, temporal, frontal, esternocleidomastóide e trapézio, processos coronóides e mastoidais e inserções musculares do pescoço) de acordo com o sistema Total Tenderness Scoring numa escala de quatro pontos (0-3) (Langemark e Olesen, 1987).

Estatistica

Todos os valores são apresentados como média ± erro padrão da média (SEM), e P < 0,05 foi considerado significativo.

O tamanho da amostra foi escolhido com base nos resultados de estudos anteriores similares realizados por nosso grupo mostrando indução de enxaqueca em oito de 10 pacientes após a administração de doadores de NO e em um de 10 após placebo e alterações nos parâmetros hemodinâmicos cerebrais de pelo menos 5-10% (Thomsen et al, 1994). As medidas de resultados primários foram a indução da enxaqueca semelhante a uma crise de enxaqueca habitual, analisada pelo teste de McNemar.

Os escores de sensibilidade total e de dor de cabeça foram traçados contra o tempo, e a área sob a curva e os picos de resposta foram comparados usando o teste de Wilcoxon rank sum.

A área calculada sob a curva foi escolhida como medida sumária ao analisar a diferença de resposta (Vmca, CBF, rCBFmca, diâmetros das artérias, pressão arterial, freqüência cardíaca, PeCO2) entre tratamentos, e os valores foram comparados usando o teste t pareado. As alterações ao longo do tempo para cada variável em cada dia de tratamento foram analisadas através da análise bidirecional da variância com os fatores tempo e sujeito, e a análise foi repetida para cada variável (Statgraphics 3.3, Manogistics Inc, Rockville, MD, EUA).

No dia do placebo um paciente teve enxaqueca durante o exame e teve que tomar medicação de resgate aos 90 min. Os dados que se seguiram a este ponto no dia do placebo foram excluídos da análise posterior.

Resultados

Uma dose de 100 mg de sildenafil induziu sintomas semelhantes aos habituais ataques de enxaqueca em 10 dos 12 pacientes que sofriam de enxaqueca sem aura. Nove destes pacientes preenchiam os critérios para enxaqueca sem aura da International Headache Society, e um paciente tomou medicação para enxaqueca antes de preencher completamente estes critérios (Tabela 1). Depois do placebo, a enxaqueca sem aura foi induzida em dois de 12 pacientes. Assim, o sildenafil induziu significativamente mais crises de enxaqueca que o placebo (P = 0,01). Todos os pacientes indicaram que os sintomas eram semelhantes aos do seu ataque de enxaqueca habitual. Um paciente relatou dor de cabeça transitória leve em ambos os dias e outro não relatou dor de cabeça em nenhum dos dias. O tempo médio para o pico da dor de cabeça foi de 4,5 h após a administração de sildenafil. A intensidade da dor de cabeça progrediu lentamente ao longo do tempo. A mediana do pico da dor de cabeça durante as primeiras 3 h foi 0 (intervalo 0-8) após o placebo e 1 (intervalo 0-9) após a sildenafila (P = 0,61). Para o período total de observação de 13 h após a administração da sildenafila, o escore mediano do pico da dor de cabeça foi 0 (intervalo 0-9) para placebo e 6,5 para sildenafila (intervalo 0-10) (P = 0,02) (Fig. 1B). A área sob a curva da dor de cabeça diferiu significativamente entre os tratamentos com placebo e sildenafila (P < 0.005).

Nove pacientes tomaram medicação para tratar o ataque de enxaqueca e um tentou dormir durante o ataque. Todos os pacientes, excepto um, responderam bem ao seu tratamento habitual de enxaqueca, que foi na sua maioria um triptan (Tabela 1). Depois da sildenafila, um paciente referiu palpitação muito curta, quatro pacientes queixaram-se de congestão nasal, nove sentiram calor no rosto ou no corpo e todos os pacientes apresentaram ruborização objectiva. Após placebo, oito pacientes apresentaram rubor objetivo e seis relataram sensação de calor; nenhum teve congestão nasal ou palpitações.

gCBF (P = 1,0) e rCBFmca (P = 0,93) não diferiram entre sildenafil e placebo. A rCBFmca de base foi 49,1 ± 2,1 ml/100 g de tecido cerebral/min no dia do placebo e 49,4 ± 1.7 ml/100 g de tecido cerebral/min no dia de sildenafil. PeCO2 (P = 0,18) e Vmca (P = 0,1) não diferiram entre placebo e sildenafila e não se alteraram em relação à linha de base (P = 0,4 nos dois dias para PeCO2; P = 0,57 e P = 0,82 para Vmca) (Fig. 2). Em cinco pacientes, os critérios de enxaqueca foram preenchidos no período de 3 h no laboratório. Quatro destes pacientes relataram uma dor de cabeça unilateral inicial, uma das quais se transformou em uma dor de cabeça bilateral no prazo de 45 minutos. Vmca e rCBFmca não mostraram nenhuma alteração sistemática no lado da dor de cabeça em comparação com o lado sem dor de cabeça antes ou durante a enxaqueca.

Nenhuma alteração significativa no diâmetro da artéria radial (P = 0,87) ou temporal (P = 0,47) foi observada após a sildenafila, quando comparada com placebo.

Pressão arterial sistólica e diastólica não foram alteradas, mas a freqüência cardíaca aumentou de uma média de 62 ± 2 para 74 ± 3 batimentos/min na primeira hora após a sildenafila (P = 0,01).

Não houve diferença no escore de sensibilidade em nenhum dos lados ou no escore de sensibilidade total entre placebo e sildenafila (P = 0,16). A pontuação mediana da sensibilidade total foi 0 (intervalo 0-17) na linha de base no dia do placebo e 2 (intervalo 0-24) na linha de base no dia da folha de sildenafila. Apenas dois dos cinco pacientes que tiveram um ataque de enxaqueca durante o período de observação de 3 h mostraram um aumento na pontuação de sensibilidade total; isto não foi visto no dia do placebo (P = 0,5).

Discussão

Há mais de uma década que exploramos métodos de indução experimental da enxaqueca para entender a biologia básica da doença e desenvolver novos alvos para o desenvolvimento de medicamentos para esta condição incapacitante (Iversen, 1995; Humphrey et al., 2001). O GTN doador NO induz dor de cabeça em voluntários normais e a enxaqueca em enxaqueca sofre (Olesen et al., 1995). Em pacientes com enxaqueca, ocorre uma cefaléia leve temporária durante a infusão, concomitante à dilatação das artérias cerebrais e temporais médias, e essa cefaléia geralmente retorna à linha de base logo após a infusão. No entanto, a uma mediana de 5 h após a GTN, os pacientes têm cefaleias crescentes e sintomas acompanhantes semelhantes aos das suas habituais crises espontâneas de enxaqueca. Estas crises de enxaqueca são aliviadas pelo sumatriptano na mesma medida que as enxaquecas espontâneas. A marcada dilatação da artéria cerebral desaparece pouco tempo depois da infusão e muito antes do desenvolvimento da crise de enxaqueca.

Após o tratamento com outras substâncias indutoras de enxaqueca, como a histamina, a CGRP e o dipiridamol, tem-se observado uma dilatação imediata semelhante da artéria cerebral média, pelo que se tem considerado que tem um papel causal na indução das crises de enxaqueca (Olesen et al., 1995). No entanto, o presente estudo mostra claramente que a enxaqueca pode ser induzida sem uma dilatação inicial semelhante da artéria cerebral média. O tempo médio até ao pico da dor de cabeça é quase igual ao observado após a GTN, sugerindo que vias semelhantes são activadas apesar da ausência de dilatação significativa da artéria. O presente estudo indica, assim, que a ação de redução do GMPc do NO parece desempenhar um papel significativo na indução da enxaqueca. Em primeiro lugar, a sildenafila não tem outras ações além de inibir a quebra do GMPc; em segundo lugar, foi pelo menos tão eficaz quanto o GTN na causa da enxaqueca. Foi mais eficaz que o CGRP e provavelmente também mais eficaz que a histamina (Lassen et al., 1996, 2002). Deve-se notar, entretanto, que os presentes achados não excluem a possibilidade do NO estar envolvido na indução da enxaqueca por outros mecanismos também, mas são necessários mais estudos investigando outros mecanismos de ação separadamente para elucidar isso.

Sildenafil é um inibidor muito seletivo da enzima de decomposição PDE5 (Wallis, 1999). A PDE5 está localizada em vários locais diferentes em todo o corpo, incluindo o músculo liso vascular do pênis. Esta última localização está subjacente ao uso de sildenafil como remédio para a impotência masculina. Ainda não existem estudos publicados mostrando os efeitos da sildenafila na dilatação da artéria cerebral em geral ou no papel específico da EDED5 na regulação do tônus da artéria cerebral humana. Isto é em parte o resultado da dificuldade em obter tecido humano suficiente para análise enzimática e da disponibilidade limitada de inibidores seletivos da PDE5. Entretanto, o interesse crescente no papel das fosfodiesterases relacionadas à PDE5 no cérebro e na circulação cerebral irá muito provavelmente lançar luz sobre este aspecto num futuro próximo.

Em estudos preliminares encontramos a presença tanto da proteína PDE5A mRNA quanto da proteína PDE5A em artérias cerebrais médias humanas, basilares e meníngeas obtidas a partir de exames post-mortem (inédito). Isto é consistente com o achado de que a proteína PDE5A está presente e ativa na artéria basilar cobaia-porca (Kruuse et al., 2001). A PDE5 também tem sido relatada recentemente como presente no tecido cerebral, principalmente cerebelo e hipocampo, e no gânglio cervical superior (Giorgi et al., 1994; Loughney et al., 1998; Giordano et al, 2001), e a sildenafila foi suspeita de ter efeitos centrais em humanos (Schultheiss et al., 2001).

A concentração plasmática após ingestão de sildenafila 100 mg é de 1 µg/ml e é máxima após ∼1 h (Jackson et al., 1999). O aumento intracelular do GMPc e o aumento do relaxamento pelo NO ocorre bem abaixo dessa concentração plasmática de sildenafila (Jeremy et al., 1997; Ballard et al., 1998). Com o desenho do estudo e o número de pacientes incluídos, conseguimos detectar anteriormente uma alteração de 6% no diâmetro das artérias cerebrais médias (Kruuse et al., 2000). Para nossa surpresa, a sildenafila não foi capaz de dilatar significativamente as artérias cerebrais médias na dose atualmente utilizada quando se incluiu um número similar de sujeitos. Assim, o aumento das células musculares lisas do GMPc pode não ser suficiente para uma resposta dilatatória. Isto pode ser devido a um baixo nível básico de produção de GMPc nas artérias cerebrais ou à rápida eliminação por outras fosfodiesterases que não a PDE5. Alternativamente, a PDE5 nas artérias cerebrais pode ser uma isoforma que não é suficientemente inibida pela sildenafila, ou a sildenafila pode não estar bem distribuída nas células musculares lisas das artérias cerebrais.

Não se conhece o possível limiar de indução de dor por dilatação arterial, o que torna impossível excluir a possibilidade de que mesmo uma dilatação menor (não mensurável pelos métodos aqui utilizados) seja importante. No entanto, a variação diária normal da velocidade do sangue tem sido de 16% e a variação do batimento cardíaco para 10% para a artéria cerebral média (Thomsen e Iversen, 1993), e isto não está associado à dor de cabeça. Estudos anteriores mostraram que uma alteração inicial na velocidade do sangue acima desse limiar está associada à dor de cabeça concomitante e ao desenvolvimento posterior da enxaqueca (Thomsen et al., 1994; Lassen et al., 1995, 2002). Como a sildenafila não alterou significativamente o diâmetro das artérias cerebrais médias com métodos similares aos utilizados em estudos anteriores de indução da enxaqueca, propomos que o local de ação da sildenafila na indução da enxaqueca seja o terminal nervoso sensitivo perivascular ou o SNC, incluindo o tronco encefálico. Isto parece consistente com estudos anteriores mostrando que a sildenafila age não apenas sobre as células musculares lisas vasculares, mas também sobre as fibras nervosas sensoriais na estimulação da ereção peniana (Ballard et al., 1998; Medina et al., 2000), e que modula as vias centrais de NO-cGMP no cérebro do rato (Sato et al., 2001). O aumento do GMPc ativa as quinases proteicas cíclicas dependentes de nucleotídeos e os canais cíclicos de íons de nucleotídeos em tecido vascular e talvez neuronal (Garthwaite e Boulton, 1995). Isso pode causar hiperexcitabilidade dos terminais nervosos perivasculares e fibras nervosas sensoriais, ou pode facilitar a transmissão de impulsos no SNC. Entretanto, estudos adicionais são necessários para uma compreensão completa dos mecanismos e possíveis interações com os efeitos de outras moléculas de sinalização, tais como CGRP.

A possibilidade de que o efeito gerador de migrações da sildenafila seja causado por um efeito sobre as veias cerebrais não pode ser descartada. No entanto, foi descoberto que a sildenafila tem apenas um efeito menor nas veias (Jackson et al., 1999; Wallis et al., 1999). Além disso, a aplicação da manobra de Queckensted para aumentar a pressão sobre os seios venosos não aumentou a dor nos pacientes de enxaqueca durante uma crise de enxaqueca, o que argumenta contra o papel da dilatação dos seios venosos na dor de enxaqueca (Daugaard et al., 1998).

Se a sildenafila induz a enxaqueca aumentando a capacidade de resposta dos neurónios centrais da dor, deve ser possível demonstrar uma maior resposta aos estímulos sensoriais. Como sempre, não encontramos aumento significativo na sensibilidade dos músculos pericranianos na fase inicial da geração da dor de cabeça, o que argumenta contra a sensibilização primária do SNC. Portanto, favorecemos a hipótese de que a sensibilização e hiperexcitabilidade dos terminais nervosos sensoriais perivasculares ou neurônios sensoriais de primeira ordem estão envolvidos na geração da enxaqueca. Entretanto, novos estudos aplicando técnicas para a medição quantitativa dos efeitos dos compostos geradores de enxaqueca no sistema nervoso sensitivo devem ser realizados para elucidar este aspecto da geração de enxaqueca.

Os resultados atuais não só são importantes para a nossa compreensão dos mecanismos da enxaqueca, mas também têm implicações no uso clínico da sildenafila na impotência masculina. Como 80% dos pacientes com enxaqueca são susceptíveis de ter um ataque de enxaqueca após o uso de sildenafila em dose terapêutica, os pacientes devem ser avisados na bula que, se tiverem enxaqueca, há uma alta probabilidade de ter um ataque após o uso de sildenafila.

Em conclusão, o presente estudo sugere um novo mecanismo bioquímico de indução da enxaqueca que parece independente de uma dilatação inicial das artérias cerebrais médias. No uso clínico da sildenafila deve ser dada melhor informação sobre o risco de enxaqueca.

Avalores

Agradecemos aos pacientes por participarem, L. Elkaer, K. Brunsgaard e O. Jonassen pela assistência técnica e H. Dige-Petersen pelo uso de equipamentos. A Pfizer A/S, Dinamarca, forneceu os comprimidos de sildenafil. O estudo foi apoiado por bolsas da Universidade de Copenhaga e da Fundação P. Carl Petersens.

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