Critérios de inclusão

Clientes adultos com pancreatite aguda admitidos ou encaminhados ao serviço serão envolvidos. Todas as admissões agudas são rastreadas para potenciais participantes do estudo. Os critérios de inclusão incluem o seguinte:

1. Patientes acima de 18 anos de idade

2. Consentimento Informado válido

3. Um diagnóstico de pancreatite aguda que requer duas das três características seguintes:

1. I.

   dor abdominal consistente com pancreatite aguda (início agudo de uma dor epigástrica persistente, severa e frequentemente radiante para as costas)

2. II.

   atividade da lipase do soro (ou atividade amilásica) pelo menos três vezes maior que o limite superior do normal

3. III.

   Relatos característicos de pancreatite aguda em tomografia computadorizada com contraste (CECT), ressonância magnética (RM) ou ultrassonografia transabdominal

Critérios de exclusão

Critérios de exclusão incluem o seguinte :

>

1. Patientes menores de 18 anos

>

1. >

   Comorbidades que requerem antibioticoterapia prolongada – como endocardite infecciosa

2. Pacientes severamente imunocomprometidos – como aqueles com o vírus da imunodeficiência humana e com uma contagem de CD4 de menos de 200 células/mm3; pacientes neutropenicos (< 500 neutrófilos/mm3)

3. Patientes em terapia imunossupressora

4. >

   Cirurgia anterior da tiróide

Intervenção

A intervenção é o uso de um algoritmo baseado em procalcitonina para orientar o uso de antibióticos. O algoritmo é apresentado na Tabela 1. Um fluxograma de estudo é apresentado na Fig. 1. Os pacientes serão randomizados em uma proporção de 1:1 para receberem cuidados padronizados ou guiados por algoritmos. A randomização será estratificada pela via de admissão do paciente (referência direta ou terciária).

Protocolo de braço de intervenção

Este protocolo está resumido na Figura do SPIRIT (Fig. 2). Os pacientes no braço de intervenção do estudo são claramente identificados por um adesivo do estudo nas anotações do caso e kardex do medicamento. A PCT de base será medida na admissão (dia 0) e o algoritmo será seguido. Para os pacientes admitidos na enfermaria, a PCT será rotineiramente reavaliada no dia 4 e no dia 7 após a admissão para os pacientes que permanecem no hospital até esses pontos de tempo. A punção venosa para o teste de PCT será realizada ao mesmo tempo que a punção venosa para testes clínicos de sangue de rotina: não é necessária nenhuma punção venosa adicional para a medição da PCT. Para pacientes admitidos na unidade de terapia intensiva, a PCT será medida diariamente durante a fase aguda da doença.

Patientes que se tornam sintomáticos (em qualquer ponto) para infecção serão submetidos ao ensaio de PCT e seguirão o algoritmo de PCT. Os pacientes clinicamente sintomáticos com uma PCT baixa não receberão antibióticos. Se houver uma preocupação persistente de infecção em pacientes com uma PCT baixa, o teste será repetido às 24 h. Os pacientes sintomáticos com uma PCT elevada receberão antibióticos de acordo com a política antibiótica da Manchester University Foundation Trust. O algoritmo da PCT será usado para orientar a continuidade e descontinuação dos antibióticos. Em pacientes assintomáticos ou sintomáticos com resultados microbiológicos positivos, é apropriado tratar resultados microbiológicos positivos com antibióticos. A PCT deve ser medida antes de iniciar a antibioticoterapia. A medida da PCT deve ser usada para orientar a interrupção do tratamento, quer após 48 h, 72 h ou 96 h como clinicamente apropriado. Para evitar cursos curtos repetidos de antibióticos, se o uso de antibióticos for desencadeado pelo algoritmo, o uso será continuado por pelo menos 48 h e, em seguida, a PCT será reavaliada. Se não houver evidência clínica de infecção neste ponto, com esta segunda medida de PCT abaixo do limiar, o uso de antibióticos será descontinuado. Se tiverem sido prescritos antibióticos fora do algoritmo, então o uso continuado será discutido com o cirurgião consultor hepato-pancreato-biliar (HPB) sob cujos cuidados o paciente está sendo tratado ou com o Investigador Chefe. Após esta discussão, a antibioticoterapia poderá ser interrompida. O médico pode ser usado para iniciar ou parar o uso de antibióticos em situações de urgência clínica. Então, o clínico deve ser um cirurgião especialista em HPB ou um médico especialista em terapia intensiva, e o motivo do over-ride será documentado. Se os pacientes forem submetidos a procedimentos endoscópicos, radiológicos ou cirúrgicos que normalmente seriam realizados sob a cobertura da profilaxia antibiótica, é apropriado fazê-lo sem a medição da PCT. Se a profilaxia for combinada com terapia, então a medida da PCT para descontinuidade será acionada.

Seleção do limiar de corte da PCT

As com outros biomarcadores de gravidade, a utilidade da PCT é influenciada pelo seu valor limiar escolhido e pelo tempo e precisão do ensaio. Embora não exista consenso absoluto quanto ao valor de corte mais apropriado para identificação de sepse na pancreatite aguda, Mofidi et al. relatam uma meta-análise de oito estudos utilizando valores de corte de PCT > 0,5 ng/ml. Em conjunto com as recomendações de Schuetz et al. para algoritmos de PCT em cenários de cuidados críticos, o limiar ótimo para PCT para este estudo é 1,0 ng/ml.

ensaio de PCT

O imunoensaio Elecys® BRAHMS (BRAHMS Assay; Roche Diagnostics Ltd, Rotkreutz, Suíça) será usado para a determinação quantitativa da procalcitonina no soro.

Padrão de cuidados gerais para todos os pacientes com pancreatite aguda

Os cuidados padrão seguirão as diretrizes atuais da Associação Internacional de Pancreatologia/Asociação Pancreática Americana (IAP/APA) para o cuidado de pacientes com pancreatite aguda. Todos os aspectos dos cuidados, com a única exceção do uso de antibióticos, serão os mesmos para os pacientes de ambos os braços do estudo. Como atualmente a medida da PCT não é usada regularmente neste ou em outros hospitais do NHS para pacientes com pancreatite aguda, o braço de controle representará os cuidados padrão atuais. Não haverá medida de procalcitonina em pacientes alocados neste braço.

Resultados

1. i)

   Medida do desfecho primário

A medida do desfecho primário será o resultado binário: se o uso de antibióticos ocorre durante a permanência do índice.

1. ii)

   Medida do desfecho secundário

1. Mortalidade por todas as causas de segurança não-inferioridade

2. >

   Dias de uso de antibióticos (para antibióticos iniciados durante a permanência no índice) definidas como qualquer dia (24-h período) quando foram prescritos antibióticos na ficha de prescrição do paciente e administrados

3. Infecções clínicas definidas de acordo com os Centros de Controle de Doenças

>

4. Novos isolados de bactérias multiresistentes (Clostridioides difficile, enterococo resistente à vancomicina (VRE), Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), enterobactérias produtoras de carbapenemas (CPE))

5. Incidência de bacteremia de organismo multiresistente

6. Infecção de necrose pancreática definida como resultado da aspiração fina da agulha (FNA), evidência radiológica de gás em uma coleção peripancreática ou culturas microbiológicas positivas de amostras cirúrgicas ou post-mortem

   >

>

7. Utilização de intervenção radiológica, endoscópica ou cirúrgica

   >

>

8. >

   Survival aos 90 dias; tempo de sobrevivência (mortalidade) (Kaplan-Maier)

9. Duração da internação (no total e por nível de cuidado): níveis de cuidados críticos II/III, cuidados na enfermaria)

10. Readmissão ao hospital dentro de 6 semanas após o início do episódio índice

11. Mortalidade e causa relacionadas ao episódio

12. Qualidade de vida avaliada pelo questionário EQ-5D-5L, no momento da inscrição, alta e 90 dias

13. Análise de custos (da perspectiva do NHS, incluindo o uso de recursos hospitalares)

1. iii)

   Medição de resultados

A medida de resultados primária (superioridade) será o uso de antibióticos (desfecho binário): sim ou não) durante a permanência no índice. Os antibióticos prescritos antes da admissão no índice (do hospital ou comunidade de referência) serão registrados na admissão, mas não incluídos no desfecho primário.

Tamanho da amostra

Com base nos dados atuais da auditoria, 60% dos pacientes admitidos com pancreatite aguda recebem antibióticos. Uma mudança absoluta de 20% no uso de antibióticos seria uma diferença clinicamente importante. Este efeito de intervenção tem sido observado em outros estudos avaliando um algoritmo de procalcitonina para orientar o uso de antibióticos . Um estudo com 80% de potência e 5% de significância (bilateral) exigiria 97 pacientes em cada braço (194 pacientes no total). O objetivo do estudo será recrutar 200 pacientes. Assumindo uma taxa de mortalidade de 3,6% com base em dados de auditoria unitária , o tamanho da amostra fornece uma margem de não-inferioridade de 6,6% para a medida de segurança da mortalidade global, assumindo que não há alteração na mortalidade, 80% de potência e 95% de IC (unilateral). Estudos randomizados anteriores do uso de um algoritmo de medida de procalcitonina para guiar o uso de antibióticos em diversos cenários clínicos, bem como uma Avaliação de Tecnologia de Saúde não mostraram evidências de danos decorrentes desta intervenção. Entretanto, como não houve avaliação prévia da procalcitonina em uma população de pacientes com pancreatite aguda, é útil incluir um resultado secundário de segurança, sendo a mortalidade o fator mais importante. A escolha de uma margem de não-inferioridade de 6,6% é uma escolha pragmática baseada no tamanho da amostra projetada e na mortalidade estimada da população de 3,6%.

Processo de consentimento

Consentimento válido será obtido para todos os pacientes. Os procedimentos de consentimento serão regidos pelo Regulamento de Medicamentos para Uso Humano (Ensaios Clínicos) (2004); Schedule 1, parte 5 e pela Emenda de Medicamentos para Uso Humano (Ensaios Clínicos) (No. 2) Regulations 2006, No. 2984 . Quando disponíveis, serão utilizados serviços de tradutores designados pela Trust-appointed para aqueles pacientes que não conseguem falar ou compreender inglês (Arquivos adicionais 1, 2, 3, 4, 5 e 6).

Consentimento informado para pacientes com capacidade

Para pacientes elegíveis que possuem capacidade mental, um membro da equipe de pesquisa fará a abordagem inicial e fornecerá uma visão geral verbal do estudo e do que a participação envolverá. O paciente receberá uma folha de informação escrita e terá a oportunidade de fazer perguntas. Após as perguntas terem sido respondidas, eles terão tempo suficiente para considerar a participação; se eles estiverem dispostos a participar do estudo, eles serão solicitados a assinar o termo de consentimento.

Procedimentos de consentimento para pacientes que não possuem capacidade

As pancreatites agudas podem ser graves, causando interrupção do estado cognitivo do paciente ou exigindo sedação para facilitar o suporte avançado dos órgãos em terapia intensiva, alguns potenciais participantes não terão capacidade de consentimento para a inscrição. Tais pacientes ainda podem ser matriculados neste estudo de acordo com os seguintes procedimentos. Primeiramente, um clínico que não faça parte da equipe do estudo avaliará a competência de um potencial participante para consentir com a pesquisa. Se a falta de capacidade de consentimento for confirmada, então o consentimento válido para a inscrição pode ser obtido do representante legal do paciente. O ideal é que esse representante legal seja alguém que conheça o paciente e seja capaz de julgar se o paciente teria concordado em se inscrever neste estudo. Este representante legal pessoal seria normalmente o parente mais próximo ou alguém com quem tivesse uma relação significativa, e está disposto a participar do processo de consentimento em nome do paciente. Se um representante legal pessoal não estiver disponível, então o representante legal profissional do paciente pode fornecer o consentimento em seu lugar. Este será um médico de tratamento independente que não faz parte da equipe do estudo. Quando um pesquisador for também o profissional de saúde assistente, outro membro da equipe de pesquisa, independente de qualquer responsabilidade pelo cuidado clínico daquele paciente, será solicitado a fazer a abordagem inicial e/ou buscar o consentimento dos participantes ou de seu representante legal. Aos pacientes que se recuperarem o suficiente para entender a explicação do estudo será pedido o consentimento para continuar com os procedimentos do estudo o mais rápido possível ou será oferecida a chance de se retirar. Se o paciente optar por se retirar dos procedimentos do estudo, ser-lhe-á pedida permissão para utilizar os dados relacionados ao estudo e para recolher e utilizar os dados dos resultados. Para todos os participantes, serão assinados formulários de consentimento por escrito; seu nome será preenchido e datado pessoalmente pelo paciente ou por seu representante legal e pelo Investigador que conduziu a discussão do consentimento. Uma cópia do formulário de consentimento assinado e datado será fornecida ao paciente e/ou seu representante legal e outra cópia arquivada no prontuário médico do paciente.

Retirada do consentimento

As pacientes podem retirar o consentimento para participação a qualquer momento após a inscrição. Eles não precisam dar um motivo e os seus cuidados clínicos não serão afetados. Os pacientes alocados no braço da procalcitonina não continuarão a ser submetidos ao monitoramento do uso de antibióticos na PCT após a retirada. Os dados fornecidos até o momento da retirada serão retidos para uso em análises.

Randomização

Randomização baseada na web será fornecida pela Unidade de Ensaios Clínicos da Universidade de Edimburgo (https://www.ed.ac.uk/usher/edinburgh-clinical-trials). A alocação será na proporção de 1:1 para cuidados de rotina ou guiados por algoritmos. A aleatorização será estratificada pela gravidade da doença (leve ou moderadamente severa/severe) e pelo caminho de admissão (quer o paciente tenha ou não o seu índice de admissão (primeiro) com pancreatite aguda à Manchester Royal Infirmary (directa) ou seja transferido de outro hospital (transferência terciária)). Um tamanho de bloco aleatório de 4, 6 ou 8 será aplicado a cada estrato. Os pacientes alocados a cada braço serão identificados por uma etiqueta colocada dentro e na frente das notas de caso com etiquetas de cópia usadas para as pastas das enfermarias.

Recolha de dados

Recolha de dados usará um formulário de relato de caso (CRF) e incluirá dados verificáveis na fonte dos registros dos pacientes, incluindo os resultados do teste de procalcitonina e a lista de pontos finais primários e secundários. Os CRFs serão anonimizados e não conterão informações individuais identificáveis pelo paciente. Os dados ao nível do paciente serão armazenados através dos números de registo do rastreio e do ensaio. Os dados serão registrados no cronograma do episódio, incluindo o tempo desde o início dos sintomas até a admissão, dias no hospital de referência para transferências terciárias e atraso desde a admissão até a matrícula. Os pacientes que tiverem alta e forem readmitidos dentro de 6 semanas serão considerados como uma readmissão para o mesmo episódio de tratamento e cuidados serão somados. Os pacientes que forem readmitidos novamente estarão no mesmo braço da sua alocação original. A readmissão noutro local será uma questão específica procurada no seguimento (normalmente às 6 semanas e 90 dias). Os pacientes que tiverem alta mas forem posteriormente admitidos em outro lugar dentro de 6 semanas terão suas fichas de farmácia revisadas sempre que possível e o uso de antibióticos será sumarizado. O processo do estudo e a coleta de dados são projetados para ser minimamente onerosos para os pacientes. Clinicamente, o período de acompanhamento de 90 dias completará o envolvimento do paciente no estudo.

Armazenamento e transferência de dados

Cópias de papel dos CRFs serão armazenadas em um gabinete fechado no escritório do Investigador Chefe dentro do Manchester University Foundation Trust. Essas cópias serão armazenadas por 12 meses após a conclusão do julgamento e depois destruídas.

Os dados serão simultaneamente armazenados em uma base de dados protegida por senha, permitindo o monitoramento contínuo da qualidade e completude dos dados. Estes dados serão armazenados em um computador desktop seguro mantido no escritório do Investigador Principal.

Transferência de dados anônima para análise será enviada eletronicamente apenas para o NHS e endereços de e-mail da universidade como dados anônimos protegidos por senha.

Plano de análise

Análise clínica e econômica seguirá os princípios de intenção de tratamento, conforme detalhado prospectivamente em um Plano de Análise Estatística. Os pontos finais serão avaliados usando um modelo linear geral apropriado ajustado para fatores de estratificação; para o ponto final primário, uma regressão linear geral com link logit será empregada. Os valores em falta serão tratados por imputação múltipla, tendo sido devidamente explorado o mecanismo de missingness, e de acordo com as boas práticas . Desequilíbrios basais de chance e aderência ao protocolo serão explorados dentro de análises de sensibilidade.

O estudo determinará se o uso de um algoritmo de procalcitonina reduz o uso de antibióticos durante a pancreatite aguda. Atualmente, existe uma incerteza clínica sobre as diretrizes para reduzir o uso de antibióticos neste grupo de pacientes, uma vez que isto se baseia em evidências indiretas. Assim, foi selecionado um desenho de superioridade, com a hipótese nula de que o uso de antibióticos não se altera com o uso do algoritmo.

Mortalidade por todas as causas em 90 dias, readmissão em 6 semanas, eventos adversos (EA) e eventos adversos graves (EA) serão relatados e comparados entre os dois grupos. O tempo de permanência no hospital será relatado e comparado usando um método adequado (de acordo com sua distribuição). Outros resultados secundários serão relatados usando estatísticas resumidas apropriadas.

A limpeza e análise dos dados será fornecida pelo estatístico do estudo. A análise seguirá os princípios de intenção de tratamento, com os pacientes analisados de acordo com a aleatorização e independentemente do uso real ou do cumprimento do algoritmo. Serão feitos todos os esforços para reter e incluir todos os pacientes que fazem parte do estudo. Os dados serão analisados utilizando a última versão do STATA (StataCorp).

Análise econômica será realizada a partir de uma perspectiva do NHS, seguindo princípios e práticas similares à análise dos resultados clínicos. A análise dos custos será limitada à atividade hospitalar, uma vez que estes determinarão predominantemente os custos do paciente durante o período de 90 dias. Uma análise econômica intra-julgamento utilizará uma modelagem de regressão bivariada, ajustada, de custos e anos de vida ajustados pela qualidade (QALYs), ajustada para escores de linha de base e variáveis estratificantes. As análises serão apresentadas como um plano incremental de custo-efetividade, como uma curva de aceitação de custo-efetividade e por benefício monetário líquido. Também será fornecido um valor esperado de análise de informação perfeita (EVPI). Dado o prazo de 6 semanas, o desconto de custos e benefícios futuros não será aplicado.

Comité de Monitorização de Dados

Um Comité de Monitorização de Dados (DMC) independente trabalhará de acordo com uma carta DAMOCLES acordada antes do início do ensaio . Espera-se que o comité constitua um presidente independente, um estatístico e um defensor dos pacientes. O DMC irá considerar a adesão ao protocolo, retirada do estudo e monitoramento de segurança, e fará recomendações para a continuação do estudo.

O DMC irá se reunir antes do início do estudo e a intervalos de 6 meses. As recomendações para a continuação, modificação ou término do estudo serão fornecidas em um relatório confidencial ao Comitê Diretor do Estudo.

O Comitê Diretor do Estudo

O Comitê Diretor do Estudo incluirá um presidente independente e um membro independente junto com o Investigador Principal, coordenador do estudo e estatístico. O CET irá se reunir a cada 6 meses.

Administração

O patrocinador irá colocar em prática acordos de monitoramento e supervisão apropriados às necessidades do estudo.

Anúncio de evento adverso

Um evento adverso é definido como “qualquer ocorrência médica incômoda que possa se apresentar durante a condução do estudo, não necessariamente tendo uma relação causal com a intervenção sendo investigada” . Um evento adverso pode, portanto, ser qualquer sinal desfavorável e não intencional, sintoma ou doença temporalmente associada ao estudo.>

1. seriedade

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2. causalidade

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3. expectativa

   >

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O investigador notificará o investigador principal do evento adverso. O Investigador Principal irá determinar se é um evento adverso ou um evento adverso sério. Todos os eventos adversos serão registrados de acordo com a Diretiva Européia 2001/20/CE e registrados no formulário de relato de caso. Um relatório anual de segurança será apresentado ao Comitê de Monitoramento de Dados. Os SAEs serão comunicados trimestralmente por e-mail ao Trust.

Regras de interrupção

O estudo pode ser interrompido temporária ou permanentemente (após discussão com o DMC e o patrocinador) a qualquer momento, se ocorrer o seguinte:

1. se houver evidência de má condução do estudo observada pelo DMC ou pelo MFT Departamento de Pesquisa e Inovação

2. se houver evidência de futilidade ou se houver evidência de que a segurança nãoo parâmetro de inferioridade não é alcançado

3. se a evidência científica externa emerge para tornar os resultados deste estudo obsoletos ou irrelevantes

>

Linha do tempo de estudo

O estudo foi aberto em 26 de julho de 2018 e pretende-se recrutar por 2 anos sujeito a uma avaliação satisfatória do progresso pelo DMC e pelo CTS.