Introdução: Os nossos genes tornam-nos humanos
Do DNA
Para os genes
Para as proteínas
Como a expressão dos genes é regulada
Variações no código genético
O papel dos genes na doença neurológica
Genes no trabalho para melhores tratamentos e curas
Onde posso obter mais informações?
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Introdução: Os nossos genes tornam-nos humanos
Os genes fazem mais do que apenas determinar a cor dos nossos olhos ou se somos altos ou baixos. Os genes estão no centro de tudo o que nos torna humanos.
Os genes são responsáveis por produzir as proteínas que correm tudo no nosso corpo. Algumas proteínas são visíveis, tais como as que compõem o nosso cabelo e pele. Outras funcionam fora da vista, coordenando nossas funções biológicas básicas.
Para a maioria, cada célula do nosso corpo contém exatamente os mesmos genes, mas dentro das células individuais alguns genes são ativos enquanto outros não são. Quando os genes estão ativos, eles são capazes de produzir proteínas. Este processo é chamado expressão gênica. Quando os genes estão inativos, eles são silenciosos ou inacessíveis para a produção de proteínas.
Pelo menos um terço dos aproximadamente 20.000 genes diferentes que compõem o genoma humano são ativos (expressos) principalmente no cérebro. Esta é a maior proporção de genes expressa em qualquer parte do corpo. Estes genes influenciam o desenvolvimento e função do cérebro, e finalmente controlam a forma como nos movemos, pensamos, sentimos, e nos comportamos. Combinadas com os efeitos do nosso ambiente, as mudanças nestes genes também podem determinar se estamos em risco de uma doença em particular e se estamos, o curso que ela pode seguir.
Esta brochura é uma introdução aos genes, como eles funcionam no cérebro, e como a pesquisa genómica está a ajudar a conduzir a novas terapias para doenças neurológicas.
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De DNA
Para compreender como os genes funcionam no cérebro, temos de compreender como os genes produzem proteínas. Isto começa com DNA (ácido desoxirribonucleico). DNA é uma molécula longa embalada em estruturas chamadas cromossomas. Os humanos têm 23 pares de cromossomos, incluindo um único par de cromossomos sexuais (XX em fêmeas e XY em machos). Dentro de cada par, um cromossoma vem da mãe de um indivíduo e o outro vem do pai. Em outras palavras, herdamos metade do nosso DNA de cada um dos nossos pais.
DNA consiste de dois cordões enrolados juntos para formar uma dupla hélice. Dentro de cada fio, químicos chamados nucleotídeos são usados como um código para fazer proteínas. O DNA contém apenas quatro nucleotídeos – adenina (A), timina (T), citosina (C) e guanina (G) – mas este simples alfabeto genético é o ponto de partida para fazer todas as proteínas do corpo humano, estimadas em até um milhão.
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Para Gene
Um gene é um trecho de DNA que contém as instruções para fazer ou regular uma proteína específica.
Genes que fazem proteínas são chamados de genes codificadores de proteínas. Para fazer uma proteína, uma molécula intimamente relacionada ao DNA chamada ácido ribonucleico (RNA) primeiro copia o código dentro do DNA. Em seguida, máquinas de fabricação de proteínas dentro da célula escaneia o RNA, lendo os nucleotídeos em grupos de três. Estes trigêmeos codificam 20 aminoácidos distintos, que são os blocos de construção para proteínas. A maior proteína humana conhecida é uma proteína muscular chamada titina, que consiste em cerca de 27.000 aminoácidos.
alguns genes codificam pequenos pedaços de RNA que não são usados para fazer proteínas, mas são usados para dizer às proteínas o que fazer e para onde ir. Estes são chamados de genes não codificadores ou RNA. Existem muito mais genes RNA do que genes codificadores de proteínas.
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Proteínas
Proteínas formam a maquinaria interna dentro das células cerebrais e o tecido conjuntivo entre as células cerebrais. Elas também controlam as reacções químicas que permitem às células cerebrais comunicarem-se entre si.
Alguns genes produzem proteínas que são importantes para o desenvolvimento e crescimento precoce do cérebro infantil. Por exemplo, o gene ASPM faz uma proteína que é necessária para produzir novas células nervosas (ou neurônios) no cérebro em desenvolvimento. Alterações neste gene podem causar microcefalia, uma condição na qual o cérebro falha em crescer ao seu tamanho normal.
Genes certos fazem proteínas que por sua vez fazem neurotransmissores, que são produtos químicos que transmitem informação de um neurônio para o próximo. Outras proteínas são importantes para estabelecer conexões físicas que ligam vários neurônios em redes.
Ainda outros genes fazem proteínas que atuam como empregadas domésticas no cérebro, mantendo os neurônios e suas redes em bom funcionamento.
Por exemplo, o gene SOD1 faz uma proteína que combate o dano do DNA nos neurônios. Alterações neste gene são uma das causas da doença esclerose lateral amiotrófica (ELA), na qual uma perda progressiva dos neurônios controladores de músculos leva a uma eventual paralisia e morte. Acredita-se que o gene SOD1 contenha pistas importantes sobre porque os neurônios morrem na forma “esporádica” comum da ALS, que não tem causa conhecida.
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Como a expressão do gene é regulada
Sabemos qual proteína um gene fará olhando para o seu código, também chamado de sua seqüência de DNA. O que não podemos prever é a quantidade de proteína que será feita, quando será feita, ou que célula a fará.
Cada célula liga apenas uma fração de seus genes, enquanto silencia o resto. Por exemplo, genes que são expressos em células do cérebro podem ser silenciados em células do fígado ou células do coração. Alguns genes são ativados apenas durante os primeiros meses do desenvolvimento humano e depois silenciados mais tarde.
O que determina esses padrões únicos de expressão gênica? Como as pessoas, as células têm uma linhagem única, e tendem a herdar traços dos seus pais. Assim, as origens de uma célula influenciam os genes que ela ativa para produzir proteínas. O ambiente da célula – a sua exposição às células circundantes e às hormonas e outros sinais – também ajuda a determinar quais as proteínas que a célula produz. Estes sinais do passado da célula e do seu ambiente actuam através de muitos factores reguladores dentro da célula, alguns dos quais são descritos nas secções seguintes.
Proteínas de ligação ao ADN
Sobre 10 por cento dos genes no genoma humano codificam as proteínas de ligação ao ADN. Algumas dessas proteínas reconhecem e se ligam a pedaços específicos de DNA para ativar a expressão gênica. Outro tipo de proteína ligadora de DNA, chamada histone, atua como um spool que pode manter o DNA em bobinas apertadas e assim suprimir a expressão gênica.
sRNA
Espalhados por todo o genoma são muitos tipos de pequenos RNA (sRNA) que regulam ativamente a expressão gênica. Por causa do seu curto comprimento, eles são capazes de alvejar, combinar e desativar pequenos pedaços de código genético.
Factores Epigenéticos
A palavra epigenética vem da palavra grega epi, que significa acima ou ao lado. Em um sentido amplo, epigenética refere-se a mudanças duradouras na expressão gênica sem qualquer mudança no código genético. Fatores epigenéticos incluem marcas químicas ou tags no DNA ou nas histórias que podem afetar a expressão gênica.
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Variações no Código Genético
Uma variação genética é uma mudança permanente na seqüência do DNA que compõe um gene. A maioria das variações são inofensivas ou não têm qualquer efeito. No entanto, outras variações podem ter efeitos prejudiciais que levam à doença. Ainda outras podem ser benéficas a longo prazo, ajudando uma espécie a adaptar-se à mudança.
Polimorfismo de nucleotídeo único (SNP)
SNPs são variações que envolvem uma mudança em apenas um nucleotídeo. Estima-se que o genoma humano contém mais de 10 milhões de SNPs diferentes. Como os SNPs são alterações tão pequenas dentro do DNA, a maioria deles não tem efeito sobre a expressão gênica. Alguns SNPs, no entanto, são responsáveis por nos dar características únicas, como o nosso cabelo e a cor dos olhos. Outros SNPs podem ter efeitos sutis no nosso risco de desenvolver doenças comuns, tais como doenças cardíacas, diabetes ou acidentes vasculares cerebrais.
Variação do Número de Cópias (CNV)
Pelo menos 10% do genoma humano é composto por CNVs, que são grandes pedaços de DNA que são deletados, copiados, virados ou reorganizados de outra forma em combinações que podem ser únicas para cada indivíduo. Estes pedaços de DNA muitas vezes envolvem genes codificadores de proteínas. Isto significa que os CNVs provavelmente mudarão a forma como um gene faz sua proteína.
Desde que os genes geralmente ocorrem em duas cópias, uma herdada de cada pai, um CNV que envolve um único gene ausente poderia diminuir a produção de uma proteína abaixo da quantidade necessária.
Distribuir demasiadas cópias de um gene pode ser prejudicial, também. Embora a maioria dos casos da doença de Parkinson sejam esporádicos (sem uma causa conhecida), alguns casos têm sido ligados a ter duas ou mais cópias do gene SNCA, que codifica uma proteína chamada alfa-sinucleína. O excesso de alfa-sinucleína acumula-se em tufos dentro das células cerebrais, e parece encravar a maquinaria das células. Por razões que não são claras, tufos similares estão associados com a doença de Parkinson esporádica.
Mutação do gene único
Algumas variações genéticas são pequenas e afetam apenas um único gene. Estas mutações de um único gene podem ter grandes consequências, no entanto, porque afectam as instruções de um gene para fazer uma proteína. As mutações de um único gene são responsáveis por muitas doenças neurológicas hereditárias raras.
Por exemplo, a doença de Huntington é o resultado do que se chama uma “tripla repetição” expandida no gene Huntingtin. Os genes normais têm frequentemente repetições triplet, nas quais o mesmo código de aminoácidos triplet ocorre várias vezes como uma gagueira. Estas repetições são geralmente inofensivas.
No gene huntingtin, repetições triplet de 20 a 30 vezes são normais. Mas em pessoas com a doença de Huntington, o número de repetições chega a 40 ou mais. A mutação cria uma proteína de forma anormal que é tóxica para os neurônios. Quando as células começam a morrer, os sintomas da doença de Huntington aparecem – movimentos incontroláveis de contorcer as pernas e braços, perda de coordenação muscular e mudanças na personalidade e no pensamento.
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O papel dos genes na doença neurológica
A maior parte das mutações de um único gene que causam doenças neurológicas raras, como a doença de Huntington, foram identificadas. Em contraste, ainda há muito a aprender sobre o papel das variações genéticas nas doenças e afecções neurológicas comuns, como a doença de Alzheimer e o acidente vascular cerebral. Algumas coisas são claras. Primeiro, para a maioria das pessoas, uma complexa interacção entre genes e ambiente influencia o risco de desenvolvimento destas doenças. Em segundo lugar, quando se sabe que variações genéticas específicas como os SNPs afetam o risco de doença, o impacto de qualquer variação única é geralmente muito pequeno. Em outras palavras, a maioria das pessoas afetadas por acidente vascular cerebral ou doença de Alzheimer tem experimentado uma combinação infeliz de muitos “acertos” no genoma e no ambiente. Finalmente, além das mudanças na sequência de DNA, mudanças na regulação gênica – por exemplo, por sRNAs e fatores epigenéticos – podem desempenhar um papel fundamental na doença.
Os cientistas buscam conexões entre genes e risco de doença realizando dois tipos de estudos. Num estudo de associação genómica (GWA), os cientistas procuram SNPs ou outras alterações na sequência de ADN, comparando os genomas dos indivíduos (pessoas, animais de laboratório ou células) que têm uma doença e dos indivíduos que não têm a doença. Em outro tipo de estudo chamado perfil de expressão gênica, os cientistas buscam mudanças na expressão e regulação gênica que estão associadas a uma doença.
Os dois tipos de estudos frequentemente usam um dispositivo chamado microarranjo de DNA, que é um pequeno chip, às vezes chamado chip genético, revestido com fila sobre fila de fragmentos de DNA. Os fragmentos atuam como sondas para DNA (em um estudo GWA) ou RNA (em perfil de expressão gênica) isolados de uma amostra de sangue ou tecido.
A cada vez mais, os cientistas estão conduzindo estes estudos por sequenciamento direto, o que envolve a leitura de DNA ou seqüências de RNA nucleotídeo por nucleotídeo. O sequenciamento já foi um procedimento demorado e caro, mas um novo conjunto de técnicas chamado sequenciamento de próxima geração surgiu como uma forma eficiente e econômica de se obter uma leitura detalhada do genoma.
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Genes At Work For Better Treatments And Cures
Doctors can prescribe DNA-based tests to look for the mutations that cause single gene mutation disorders such as Distrophy muscular Duchenne, neurofibromatosis type 1, and Huntington’s disease. Os testes genéticos são frequentemente usados para confirmar o diagnóstico da doença em pessoas que já têm sintomas, mas também podem ser usados para estabelecer a presença de uma mutação em indivíduos de risco para a doença, mas que ainda não desenvolveram nenhum sintoma.
No laboratório, estudos de GWA e estudos de perfil de expressão gênica estão levando a novas possibilidades de prevenção, diagnóstico e tratamento da doença. Quando os cientistas identificam um gene ou caminho regulatório de genes associados a uma doença, eles descobrem novos alvos potenciais para a terapia.
A compreensão das relações entre genes e doenças complexas também deve desempenhar um papel importante na medicina personalizada. Um dia, o escaneamento do genoma baseado em microarranjos pode se tornar uma forma rotineira de estimar o risco genético de uma pessoa desenvolver doenças como acidente vascular cerebral, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e certos tipos de cânceres cerebrais. Além disso, os pesquisadores esperam desenvolver “coquetéis” de drogas personalizados que sejam combinados com o perfil genético único de uma pessoa. Os pesquisadores acreditam que esses medicamentos personalizados serão muito menos prováveis que os medicamentos atuais de causar efeitos colaterais.
Interferência do RNAi (RNAi) é uma técnica que tira vantagem da capacidade dos pequenos RNAs de modificar a expressão gênica. No futuro, o RNAi pode ser usado terapeuticamente para potencializar um gene que tenha sido anormalmente silenciado, ou para recusar um que seja hiperativo. Ainda há muitos obstáculos técnicos a serem superados antes que este tipo de tratamento se torne uma realidade. Por exemplo, os pesquisadores ainda não sabem como melhor entregar essas moléculas ao sistema nervoso.
Estas são apenas algumas das maneiras que os cientistas estão usando novos conhecimentos sobre a expressão gênica para melhorar a vida de pessoas com desordens neurológicas.
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Onde posso obter mais informações?
Para informações sobre outros distúrbios neurológicos ou programas de pesquisa financiados pelo National Institute of Neurological Disorders and Stroke, entre em contato com a Rede de Recursos e Informações sobre o Cérebro (BRAIN) do Instituto em: BRAIN
P.O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
(800) 352-9424
www.ninds.nih.gov>>767676>top
Preparado por:
Office of Communications and Public Liaison
National Institute of Neurological Disorders and Stroke
National Institutes of Health
Bethesda, MD 20892
NIH Publication No. 10-5475
Julho 2010
NINDS material relacionado à saúde é fornecido apenas para fins informativos e não representa necessariamente endosso ou uma posição oficial do National Institute of Neurological Disorders and Stroke ou qualquer outro órgão federal. O aconselhamento sobre o tratamento ou cuidado de um paciente individual deve ser obtido através da consulta a um médico que tenha examinado esse paciente ou que esteja familiarizado com a história médica desse paciente.
Toda a informação preparada pela NINDS é de domínio público e pode ser copiada livremente. O crédito ao NINDS ou ao NIH é apreciado.