Abstract

Introdução

A candidíase invasiva é uma importante causa de complicações e morte em pacientes hospitalizados. A anfotericina B tem servido como tratamento padrão por cinco décadas, mas os efeitos tóxicos muitas vezes limitam o seu uso. O fluconazol tem um papel no tratamento da candidemia em pacientes sem neutropenia.1 Entretanto, algumas espécies de Candida, como Candida krusei ou Candida glabrata, são frequentemente resistentes ao fluconazol. Este fato e a atividade fungistática dos triazóis constituem as principais limitações do fluconazol como terapia de primeira linha na candidemia. Após os estudos de Mora Duarte et al.,2 Reboli et al.3 e Kuse et al.,4 as equinocandinas surgiram como agentes importantes para o tratamento da candidíase invasiva. A atividade da equinocandina é fungicida e seu espectro inclui todas as Candida spp. Recentemente, diretrizes para o manejo de pacientes com candidíase invasiva e candidíase mucosa recomendaram fluconazol ou equinocandina como terapia inicial para a maioria dos pacientes adultos.5

Realizamos o presente estudo com o objetivo de analisar a influência do tratamento antifúngico no desfecho da infecção da corrente sanguínea por Candida spp. em uma única instituição durante dois períodos de tempo: antes e depois da introdução da equinocandina na prática clínica.

Patientes e métodos

Configuração e recolha de dados

O cenário foi o Hospital Clínic em Barcelona, um centro terciário universitário de 700 leitos que oferece cuidados médicos, cirúrgicos e intensivos especializados e amplos para uma população urbana de 500 000 pessoas. A partir de Janeiro de 1991 foi realizado um programa de vigilância da hemocultura. Em resumo, um especialista em doenças infecciosas e um microbiologista revisam os gráficos dos pacientes com hemocultura positiva. De acordo com o contexto clínico e os resultados da hemocultura, identificação do organismo e suscetibilidades, eles recomendaram uma terapia antimicrobiana específica. Os pacientes foram observados desde o diagnóstico de candidemia até 30 dias de acompanhamento, morte ou alta. Os dados relativos ao episódio de candidemia são assim recolhidos prospectivamente e introduzidos numa base de dados concebida especificamente para o programa de vigilância da hemocultura.

Desenho do estudo e critérios de inclusão

O tipo de estudo foi uma análise de casos de infecções monomicrobianas da corrente sanguínea por Candida spp. recolhidos prospectivamente através do programa de vigilância da hemocultura previamente descrito, de Janeiro de 1994 a Dezembro de 2008. O Comitê de Ética do hospital aprovou o estudo.

Métodos microbiológicos

Entre 1994 e 1997, as amostras de sangue foram processadas pelo sistema BACTEC NR-730 (Becton-Dickinson Microbiology Systems) e mantidas rotineiramente por 7 dias. Desde 1998, temos utilizado o sistema BACTEC 9240 (Becton-Dickinson Microbiology Systems) com um período de incubação de 5 dias. Os isolados foram identificados por técnicas standard incluindo métodos comercializados quando estavam disponíveis (Api 20 C AUX, bioMérieux; Auxacolor, Bio-Rad; e placas de Chromagar, Becton Dickinson). Os MICs foram determinados por um método de microdiluição utilizando as recomendações indicadas nos documentos CLSI publicados desde 1997 (M27-A-M27-A3).6

Características do paciente

Os seguintes dados foram obtidos para todos os pacientes: idade, sexo, co-morbidades pré-existentes, prognóstico da doença subjacente, terapia antimicrobiana prévia, cirurgia prévia (no último mês), administração atual de ≥20 mg de corticosteroides todos os dias, fonte de candidemia, contagem de leucócitos, origem da infecção (comunidade adquirida ou nosocomial, incluindo última internação convencional ou consulta ambulatorial), tempo de internação antes do diagnóstico de candidemia, admissão na unidade de terapia intensiva (UTI), necessidade de ventilação mecânica, tratamento antifúngico empírico e definitivo, presença de choque e mortalidade.

Definição dos termos

Candidemia significativa foi definida como uma ou mais hemoculturas positivas para Candida spp. e sinais e sintomas clinicamente aparentes de sepse (como descrito anteriormente).7 Um episódio de candidemia foi considerado como nosocomial se ocorreu ≥72 h após a admissão, ou se o paciente tinha sido hospitalizado até 2 semanas antes da admissão atual ou tinha recebido cuidados de saúde de longo prazo (relacionados à saúde); caso contrário, a candidemia foi considerada como adquirida na comunidade. A origem da infecção foi determinada por um especialista sênior em doenças infecciosas, que considerou o histórico médico do paciente, o exame físico e os resultados de outros testes microbiológicos e da exploração de imagens complementares. Um cateter intravenoso foi considerado como fonte de candidemia quando, na ausência de qualquer outro foco clinicamente aparente, estava presente qualquer um dos seguintes critérios: sinais inflamatórios locais ou supuração no local de inserção ou uma cultura positiva da ponta do cateter onde crescia a mesma Candida spp. que a isolada no sangue periférico. A partir de janeiro de 2000, o seguinte critério foi incluído na definição de infecção da corrente sanguínea relacionada ao cateter: pelo menos 2 h antes, o mesmo crescimento de microrganismos em cultura de sangue puxado por cateter que a cultura de sangue puxado por punção venosa.8,9 Uma fonte abdominal foi definida quando a candidemia era simultânea com peritonite ou com Candida spp. isolada em uma drenagem abdominal. Quando nenhuma infecção focal pôde ser demonstrada, a fonte foi classificada como desconhecida.

Co-morbidade foi definida como uma doença ou terapia que poderia predispor os pacientes à infecção, alterar os mecanismos de defesa ou causar comprometimento funcional, tais como diabetes; cirrose hepática; insuficiência renal; alcoolismo (>100 g de álcool todos os dias); usuários de drogas injetáveis; doença neoplásica ativa; doença pulmonar obstrutiva crônica grave; doença cardíaca grave com insuficiência cardíaca sintomática; demência grave; e administração de drogas imunossupressoras (≥20 mg de corticosteroides todos os dias, de forma regular). O prognóstico da doença subjacente foi classificado, de acordo com os critérios de McCabe e Jackson, como rapidamente fatal (quando a morte era esperada dentro de ≤3 meses), finalmente fatal (quando a morte era esperada dentro de um período de >3 meses mas <5 anos) e não fatal (quando a expectativa de vida era ≥5 anos).10

Tratamento antifúngico, seja empírico ou definitivo (antes ou depois dos resultados microbiológicos e susceptibilidades serem conhecidos, respectivamente), foi considerado apropriado se pelo menos um dos antifúngicos envolvidos tivesse actividade in vitro contra um isolado de Candida spp. e a dose e via de administração fossem adequadas. O choque foi definido como uma pressão sistólica de <90 mmHg que não respondia ao tratamento com fluidos ou requeria terapia com drogas vasoativas.7 A morte foi considerada relacionada à infecção da corrente sanguínea se ocorreu antes da resolução dos sintomas ou sinais ou dentro de 7 dias após o início da candidemia, e se não houve outra explicação; caso contrário, a morte dentro de 30 dias após o início da candidemia foi considerada sem relação com o episódio.

Seguimento

Patientes foram observados desde o diagnóstico de candidemia até 30 dias depois, até a morte no hospital ou até a alta.

Análise estatística

Análises estatísticas foram realizadas utilizando o programa SPSS (versão 14.0; SPSS, Chicago, IL, EUA). As variáveis contínuas são expressas como média ± DP ou mediana (variação) de acordo com a sua homogeneidade. As variáveis categóricas foram comparadas usando o teste χ2 ou o teste exato de Fisher (quando necessário). As variáveis quantitativas foram comparadas através do teste t de Student-Fisher ou da análise de variância (ANOVA). Os testes não paramétricos foram utilizados quando as condições de aplicação não eram aplicáveis. A significância estatística foi definida como um valor de P bicaudal <0,05,

Variáveis com P ≤ 0,2 na análise univariada foram analisadas posteriormente usando uma análise multivariada não-condicional (regressão logística) em etapas para descobrir os fatores independentes associados à mortalidade. Para fins de análise, considerou-se mortalidade relacionada e não relacionada (dentro de 30 dias da infecção da corrente sanguínea) em conjunto e o tempo de estudo foi dividido em dois períodos de acordo com a introdução da equinocandina na prática clínica (período A, 1994-2003; e período B, 2004-2008).

Resultados

Durante os 15 anos de estudo, 433 infecções monomicrobianas da corrente sanguínea por Candida spp. de 15 628 (3%) episódios positivos de hemocultura foram relatados. A Tabela 1 mostra as características epidemiológicas e clínicas dos episódios de candidaemia incluídos no estudo. A neoplasia hematológica e o câncer de órgãos sólidos foram as co-morbidades mais frequentes. Houve 399 (92%) casos de aquisição nosocomial. O foco desconhecido e relacionado a cateteres foram as fontes mais frequentes de candidemia (55% e 35%, respectivamente). Um total de 262 (61%) episódios de candidemia foram registrados no primeiro período de estudo (período A: 1994-2003), enquanto 171 (39%) episódios foram incluídos no segundo período (período B: 2004-2008). A mortalidade foi observada em 132 casos (30%) em toda a série. Houve 94 (36%) mortes no período A e 38 (22%) mortes no período B (P = 0,03). Candida albicans foi a espécie mais frequente (211; 49% dos casos), seguida por Candida parapsilosis (77; 18%), Candida tropicalis (62; 14%), C. glabrata (50; 12%), C. krusei (20; 5%) e outras espécies (13; 3%).

Tabela 2 mostra análise univariada e multivariada dos fatores associados à mortalidade no período A episódios de candidaemia. Idade, cirrose hepática, insuficiência renal crônica, prognóstico final ou rapidamente fatal da doença subjacente, foco abdominal, ventilação mecânica invasiva (VMI) e choque foram associados com mortalidade na análise univariada. Treze casos (5%) não receberam terapia antifúngica. Nove desses 13 casos morreram nas primeiras 24 h após o isolamento da candidemia, enquanto os 4 pacientes restantes sobreviveram após a remoção do cateter venoso central. Cento e cinquenta e um (58%) pacientes receberam fluconazol como antifúngico e 89 (34%) casos foram tratados com anfotericina B. Houve 41 mortes entre os pacientes tratados com fluconazol (27%) e 41 (46%) entre os pacientes tratados com anfotericina B (P = 0,003). Na análise multivariada, os fatores de risco independentes associados à mortalidade no período A foram: idade, cirrose hepática, prognóstico final ou rapidamente fatal da doença subjacente e choque. A infecção da corrente sanguínea relacionada ao cateter e o uso de fluconazol como terapia antifúngica definitiva (OR = 0,31, IC 95% = 0,16-0,60, P = 0,001) foram significativamente associados a um melhor resultado.

Tabela 3 mostra análise univariada e multivariada dos fatores associados à mortalidade nos episódios de candidemia do período B. Idade, câncer de órgãos sólidos, insuficiência renal crônica, prognóstico final ou rapidamente fatal da doença subjacente, foco abdominal, VMI e choque foram características associadas com a mortalidade na análise univariada. Onze casos (6%) não receberam terapia antifúngica por motivos semelhantes aos descritos anteriormente (oito pacientes morreram 24 h após o episódio de candidemia). Cento e treze pacientes receberam um triazol (26 mortos, 23%), 30 uma equinocandina (21 caspofungina, 9 anidulafungina, 3 mortos, 10%, P = 0,08) e 9 (0 mortos) foram tratados com terapia combinada (equinocandina e triazol). A Tabela 4 mostra as principais características clínicas dos pacientes segundo a terapia com triazol ou equinocandina. Na análise multivariada, os fatores de risco independentes associados à mortalidade no período B foram: idade, insuficiência renal crônica, prognóstico final ou rapidamente fatal da doença subjacente e do choque. O uso da equinocandina como monoterapia antifúngica definitiva foi associado a um melhor resultado (OR = 0,41, IC 95% = 0,13-1,12, P = 0,07); quando a equinocandina foi usada isoladamente ou em regimes terapêuticos combinados a diferença foi estatisticamente significativa (OR = 0.22, 95% IC = 0,06-0,81, P = 0,02).

Tabela 5 mostra isolados de Candida spp., tratamento antifúngico e resultado relatado no período B.

Discussão

De acordo com os nossos resultados, a taxa de mortalidade dos episódios de candidemia diminuiu significativamente durante o período de estudo: de 36% de casos no período inicial de 10 anos para 22% no último período de 5 anos. Esta menor mortalidade coincide com a introdução da equinocandina na terapêutica e com a diminuição do uso de fórmulas anfotéricas B. No primeiro período analisado, a mortalidade dos pacientes tratados com anfotericina B (46%) foi superior à mortalidade dos pacientes que receberam fluconazol (27%). Esta diferença foi estatisticamente significativa na análise univariada e multivariada. Durante o segundo período de estudo, a mortalidade dos pacientes tratados com triazol foi semelhante à do período anterior (23%), enquanto a mortalidade dos pacientes tratados com equinocandina foi de 10%. Os pacientes que receberam equinocandinas apresentaram maior freqüência de neutropenia e menor incidência de C. albicans do que os pacientes que receberam fluconazol. Não foram observadas diferenças significativas nas demais características dos pacientes de acordo com a terapia. Na análise multivariada, o uso da equinocandina, isoladamente ou em combinação com um triazol, foi um fator independente associado a um melhor resultado. Reboli et al.3 relataram que a eficácia da anidulafungina foi maior que a do fluconazol no tratamento da candidíase invasiva. É importante notar que a taxa de mortalidade relatada neste último estudo (31,4% no grupo fluconazol e 22,8% no grupo anidulafungina) foi maior que a relatada neste estudo (23% e 10%, respectivamente). Esta discrepância na taxa de mortalidade poderia ser causada por diferenças na gravidade da infecção inicial ou nas características dos pacientes. No entanto, a mortalidade foi menor no grupo que recebeu tratamento com equinocandina em ambos os estudos, provavelmente devido à sua atividade fungicida e concentração dependente da espécie Candida e sua excelente tolerabilidade.11

Em nosso estudo, idade, choque séptico, cirrose hepática, prognóstico final ou rapidamente fatal da doença subjacente e insuficiência renal crônica foram fatores de risco independentes para mortalidade. A candidemia relacionada a cateteres foi associada a um melhor resultado no primeiro período do estudo. Entretanto, esta observação não foi reproduzida no segundo período do estudo provavelmente devido à redução global da mortalidade em nossa série. Por outro lado, o número de pacientes que receberam uma equinocandemia foi insuficiente para analisar a eficácia de acordo com as diferentes espécies de Candida. A mortalidade dos pacientes com C. albicans, C. tropicalis ou C. glabrata que receberam uma equinocandina foi inferior à observada nos casos tratados com um triazol. Entretanto, 1 paciente em 13 (8%) com infecção por C. parapsilosis tratada com fluconazol morreu em comparação com 1 em 7 (14%) tratados com uma equinocandina.

Existem várias limitações potenciais ao nosso estudo. Primeiro, o período de estudo é de 15 anos e provavelmente as características relacionadas aos cuidados de saúde mudaram durante os anos analisados, além das mudanças no tratamento antifúngico. No entanto, dividimos o estudo em dois períodos para realizar uma análise estatística mais homogênea. A segunda limitação é que a seleção do tratamento antifúngico não foi aleatória, como consequência das características do estudo de desenho-inherno. Por outro lado, não temos dados sobre a via inicial de administração do triazol e sua duração, mas provavelmente foi administrado de forma parenteral na maioria dos casos. A prática atual em nosso hospital é a administração de triazol oral de primeira linha somente em casos com infecção leve ou moderada.

Em conclusão, os resultados deste estudo mostraram que pacientes com candidemia que foram tratados com equinocandina têm um resultado melhor do que aqueles que receberam triazol como monoterapia. Estes resultados coincidem com as últimas diretrizes da Sociedade de Doenças Infecciosas da América (IDSA) para o tratamento invasivo da candidíase, onde o Painel de Especialistas favorece uma equinocandina para pacientes com doença moderadamente severa a grave.5

Financiamento

Este trabalho foi realizado sem qualquer apoio financeiro.

Declarações de transparência

Conflitos de interesse: nenhum a declarar.

Conhecimento

Este estudo foi parcialmente apresentado na Quadragésima Nona Conferência Interscientífica sobre Agentes Antimicrobianos e Quimioterapia, São Francisco, 2009 (M-1036).

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