As subpopulações antigas demonstram frequentemente feridas crónicas não cicatrizantes, e a sua deficiência é uma questão de cuidados médicos importante. Os indivíduos que sofrem de envelhecimento acelerado, por exemplo, no caso da síndrome de Down ou de síndromes de progesteróides, também correm um grande risco de desacelerar e prejudicar a cicatrização das feridas. Existem alterações evidentes em qualquer fase do processo de cicatrização em indivíduos idosos. Assim, elas demonstram uma resposta inflamatória alterada caracterizada pela elevação sustentada de citocinas pró-inflamatórias como a IL-6 e TNFα e pela diminuição dos níveis de fatores de crescimento. Esta combinação leva a níveis elevados de TGF-β que podem desempenhar um papel na transformação de feridas agudas em crônicas, inibindo a reepitelização. O envelhecimento acelerado e avançado também está associado à diminuição da infiltração de macrófagos e células T na área da ferida e à redução da função dos macrófagos. Contextualmente, os ratos envelhecidos demonstram uma depleção grave dos neutrófilos que retarda o fechamento da ferida .

A microcirculação perturbada e a característica de hipoperfusão para a pele envelhecida contribui para a resposta inflamatória prejudicada e dificulta a fase angiogénica fisiológica no WH global .

Outra característica do envelhecimento cutâneo é uma forte redução da produção de ECM e MMPs sobreexpressas, especialmente MMP-2 que colectivamente conduzem a deficiências na fase de remodelação .

Hormonas do sexo têm um papel na cicatrização fisiológica da ferida. Além disso, existem particularidades dependentes do género no WH de indivíduos idosos: a cicatrização de feridas agudas em homens idosos é significativamente mais lenta em comparação com esta em mulheres idosas, devido aos efeitos reguladores positivos dos estrogénios no WH .

Factores de risco modificáveis relacionados com o estilo de vida

Stress psicológico modula os processos de cicatrização

Stress psicológico demonstra fortes efeitos moduladores em relação ao WH, influenciando o humor, comportamento e condição de saúde do indivíduo afectado. Estudos com medicamentos demonstram os seus efeitos adversos na cicatrização de feridas. O stress reduz os níveis das citocinas pró-inflamatórias IL-1β, IL-6, e TNFα no local da ferida. Também reduz os níveis de expressão de citocinas IL-1α e do quimiotractor IL-8 e, consequentemente, interfere com a fase inflamatória bem regulada da cicatrização fisiológica da ferida. Alguns dos efeitos prejudiciais do stress sobre WH podem ser devidos aos glicocorticóides não-preparados que suprimem a proliferação de células imunitárias e diminuem a produção de IL-1α, IL-1β, e TNFα citocinas no local da ferida . Além disso, o stress conduz à desregulação dos níveis de MMP-9 e MMP-2 no local da ferida . Embora indirectamente, o stress está frequentemente associado a hábitos nocivos, como o consumo de tabaco, consumo inadequado de álcool e nutrição desequilibrada – cada um deles afecta negativamente a cicatrização fisiológica da ferida, como demonstrado em detalhe abaixo .

Fumar prejudica fortemente a cicatrização da ferida

Fumar demonstra efeitos prejudiciais na cicatrização fisiológica da ferida. Entre mais de 4000 substâncias detectadas no fumo do tabaco, várias delas têm um impacto negativo nos processos de cicatrização. Para tal, a nicotina promove fortemente a vasoconstrição, levando a uma microcirculação perturbada que tem um impacto negativo no WH . Além disso, o fumo atenua a fase de inflamação ao prejudicar a migração dos glóbulos brancos, reduzindo a actividade bactericida neutrofílica e deprimindo a produção de IL-1 . A fase proliferativa é prejudicada pela redução da migração e proliferação de fibroblastos, além da síntese e deposição desregulada de colágeno em fumantes . Além disso, o fumo perturba a regeneração epitelial e a angiogênese normal e diminui a produção de ECM . Em geral, os fumantes apresentam cicatrização retardada, aumento da frequência de complicações na cicatrização de feridas e deiscência de feridas em comparação com os não fumantes .

O consumo inadequado de álcool está ligado a processos não fisiológicos de cicatrização

O consumo moderado de álcool demonstra alguns efeitos protetores contra doenças cardiovasculares que podem ser benéficos para WH como um todo. Em contraste, o consumo inadequado de álcool pode ter fortes efeitos adversos em uma resposta individual a uma lesão aguda e crônica. O álcool tem mostrado um papel de agente imunomodulador: o consumo agudo de álcool tem efeitos inibidores na liberação de citocinas pró-inflamatórias, enquanto o consumo crônico de álcool leva a uma resposta significativamente prolongada de células inflamatórias. Em modelos experimentais, o binge drinking antes do trauma resultou em níveis atenuados de TNFα, IL-1, e IL-6 . Em alcoólicos humanos, os níveis de citocinas imunossupressoras IL-10 foram significativamente aumentados em relação aos de indivíduos não alcoólicos após uma grande intervenção cirúrgica . O consumo de álcool também está ligado à reduzida capacidade de proliferação de células T importante para o WH fisiológico . Modelos de murinos relevantes demonstram que o consumo agudo de álcool diminui a expressão dos receptores VEGF e reduz a expressão nuclear de HIF-1α nas células endoteliais, afetando assim a angiogênese e a fase proliferativa da cicatrização de feridas . Existem também estudos que demonstram que o consumo inadequado de álcool tem um efeito adverso na reepitelização fisiológica e na produção de colagénio .

Uma dieta desequilibrada é fundamental para a cicatrização fisiológica da ferida

Uma configuração óptima dos nutrientes é extremamente importante para a regulação de todas as fases individuais da cicatrização da ferida e para toda a capacidade do corpo para realizar com sucesso o processo de cicatrização da ferida. Ambos os desvios do índice de massa corporal fisiológica (IMC), nomeadamente um IMC demasiado elevado e um IMC demasiado baixo, podem predispor um indivíduo a retardar e até mesmo prejudicar a cicatrização da ferida. A análise detalhada da questão é apresentada abaixo.

Malnutrição

A necessidade de proliferação celular e de síntese de proteínas durante o processo de cicatrização da ferida aumenta as necessidades nutricionais do corpo. Consequentemente, as deficiências ou depleções de hidratos de carbono, proteínas, ácidos gordos, vitaminas ou micronutrientes podem levar a um comprometimento da cicatrização da ferida . Em particular, os hidratos de carbono são necessários para fornecer energia ao processo de cicatrização e demonstraram ser o factor chave para activar vários complexos enzimáticos essenciais para a reparação da ferida . Certos aminoácidos, especificamente leucina, glutamina e arginina, possuem actividade anabólica necessária para o processo de cicatrização. Além disso, as deficiências proteicas diminuem a fagocitose leucocitária e aumentam a susceptibilidade à infecção . Os ácidos gordos são necessários para fornecer fontes adicionais da energia altamente necessária; eles atuam como moléculas sinalizadoras e contribuem para o processo inflamatório e a proliferação celular . Micronutrientes como o zinco e as vitaminas B e C actuam como cofactores essenciais para a produção de energia e síntese proteica, e demonstram propriedades antioxidantes. Em relação aos indivíduos idosos que estão em maior risco de deficiência, como descrito acima, eles necessitam de 50% mais proteína em comparação aos indivíduos jovens e, portanto, são mais propensos a sofrer de deficiências protéicas .

Obesidade

Em 2014, 39% dos adultos com mais de 18 anos de idade em todo o mundo foram registrados como acima do peso e 13% como obesos. Assim, no mundo inteiro, quase dois bilhões de adultos estão acima do peso e, destes, mais de meio bilhão são obesos. Os indivíduos obesos têm demonstrado ser predispostos a várias patologias graves, incluindo a cicatrização de feridas, o que pode ser explicado pela hipoperfusão e efeitos isquêmicos que ocorrem no tecido adiposo subcutâneo. Assim, se o tecido nas proximidades da ferida estiver inadequadamente oxigenado, os processos de reparação celular fortemente dependentes de oxigénio não ocorrem de forma adequada. A hipovascularidade frequentemente observada em indivíduos obesos, contribui ainda para uma má perfusão e aumenta o risco de infecções, devido a uma menor infiltração de células imunitárias na área da ferida. Além disso, os indivíduos obesos demonstram frequentemente um aumento da tensão nas extremidades da ferida, contribuindo para a deiscência da ferida . Consequentemente, as bactérias patogénicas que prosperam no ambiente húmido das dobras cutâneas têm um ambiente ideal para a invasão e ruptura dos tecidos. Por último, o contacto pele com pele causa fricção que pode levar a ulcerações particularmente frequentes em indivíduos obesos

Pathologies/comorbidities

Diabetes mellitus and cascaded comorbidities: major issues in medical care of wounds

A prevalência global da diabetes atingiu uma escala epidémica de quase meio bilião de doentes em todo o mundo; a previsão para as próximas décadas é altamente pessimista. Isto reflete um aumento dramático dos fatores de risco associados e comorbidades graves frequentemente ligadas ao WH perturbado. Os indivíduos diabéticos demonstram perturbações em todos os processos individuais e fases de cicatrização que, colectivamente, conduzem a uma cicatrização geral deficiente das feridas agudas e são propensos a feridas crónicas não cicatrizantes, tais como as úlceras do pé diabético. As taxas de amputação dos membros inferiores em populações com história diabética são até 20 vezes superiores às das populações não diabéticas .

Os doentes diabéticos demonstram uma quimiotaxia neutrofílica deficiente, actividades fagocitárias e microbicidas que contribuem para a elevada susceptibilidade às infecções . Infiltração celular aberta , ativação insuficiente dos macrófagos , diminuição da liberação de TNFα, IL-1β e VEGF de macrófagos , e comprometimento da função leucocitária têm demonstrado impacto negativo na cicatrização de feridas em indivíduos diabéticos.

Fibroblastos de úlceras do pé diabético caracterizam-se por uma resposta proliferativa fortemente diminuída aos factores de crescimento e uma sinalização deficiente, resultando numa diminuição da formação de tecido de granulação .

Entre 30 a 50% dos doentes diabéticos sofrem de neuropatia periférica, o que aumenta o risco de desenvolvimento de úlceras e os predispõe a retardar a reparação do tecido cutâneo . Na condição diabética, todo o núcleo de neuropeptídeos está fortemente desregulado, como SP, NPY, CGRP e CRF upregulated, α-MSH e NT. Esses neuropeptídeos desempenham um papel fundamental em vários estágios do WH atuando como quimioattratantes, modulando a permeabilidade dos vasos sanguíneos, melhorando a adesão de leucócitos, regulando a expressão de citocinas, estimulando a proliferação de células endoteliais e aumentando a liberação de VEGF. A expressão geral alterada dos neuropéptidos leva à desregulação das citocinas a jusante na pele, o que resulta na cicatrização da ferida prejudicada .

Ativação excessiva de MMP-2 e MMP-9 combinada com estresse nitrosativo e oxidativo persistente e com formação excessiva de produtos finais de glicação avançada leva à instabilidade do ECM e à quebra de proteínas de matriz essencial e fatores de crescimento . Os indivíduos diabéticos mostram reepitelização retardada e sensibilidade alterada ao VEGF resultando em diminuição da angiogênese .

Antes, os pacientes diabéticos são fortemente predispostos a comorbidades severas, cada um deles individualmente e coletivamente estão ligados funcionalmente à cicatrização da ferida, conforme analisado abaixo em detalhes.

As doenças cardiovasculares são críticas para WH e cascata de acompanhamento de patologias

Em geral, doenças vasculares resultando em efeitos isquémicos locais e/ou sistémicos afectam fortemente os processos de cicatrização, devido ao fornecimento insuficiente de oxigénio e à diminuição dos níveis de nutrientes essenciais fornecidos ao tecido. As feridas crónicas não cicatrizantes desenvolvidas nos membros inferiores são a complicação típica da diabetes avançada, tal como descrito acima. O componente cardíaco também tem um papel importante. Assim, foi demonstrado que a insuficiência cardíaca é preditiva para o atraso da cicatrização das úlceras do pé diabético, estando fortemente associada a um mau prognóstico. Além disso, a insuficiência cardíaca é um fator de risco independente para as úlceras de perna venosa .

De um ponto de vista estatístico, as úlceras venosas por si só afetam até 2,5 milhões de pacientes anualmente nos EUA, por exemplo, diminuindo severamente a qualidade de vida dos pacientes e impactando negativamente os cuidados médicos como um todo . No entanto, o diagnóstico precoce/previsivo seguido de prevenção atempada pode ajudar as coortes de pacientes correspondentes para evitar complicações graves ligadas à doença. Por exemplo, a isquemia de membros críticos (LCI) é caracterizada por ulcerações não cicatrizantes . No entanto, procedimentos preventivos bem direccionados, como a revascularização endovascular capaz de restaurar o fornecimento de sangue ao tecido, têm demonstrado ser eficazes para melhorar a qualidade de cicatrização da ferida .

Um outro exemplo de cicatrização da ferida prejudicada é fornecido pela ulceração venosa. O mecanismo exacto subjacente a esta patologia ainda não é bem compreendido; no entanto, assume-se que a hipertensão venosa resultante do refluxo venoso é a principal causa da doença e das suas complicações. Estas feridas, se se tornarem persistentes, têm sido relatadas como levando à transformação maligna das úlceras crónicas de perna, fornecendo, portanto, a ligação funcional clara para a cascata de patologias desenvolvidas numa sequência clara, nomeadamente, a doença vascular persistente não tratada que resulta nas feridas crónicas não cicatrizantes, terminando com o desenvolvimento agressivo de cancro no local da ferida .

Câncer e cicatrização da ferida: inter-relações multifacetadas

Cicatrização da ferida de um lado e patologias tumorais do outro são duas áreas que se caracterizam por inter-relações multifacetadas entre si, bem como com outras áreas médicas altamente relevantes já mencionadas anteriormente. Apresentamos aqui alguns exemplos de ligações multifuncionais fortemente apoiadas por estudos independentes, dados disponíveis e fontes de literatura:

1. Ferraduras crônicas não cicatrizantes – alto risco de transformação cancerosa do tecido afetado

2. Doenças genéticas relevantes (por exemplo Síndrome de Down)-tensão aumentada (produção excessiva de SOD2)-processos de reparação insuficientes – forte predisposição para a cicatrização de feridas e cancro

3. >

   Malnutrição-não-fisiologicamente baixa cicatrização de feridas com IMC e mau prognóstico na doença metastática

5. Obesidade-risco de diabetes – forte predisposição para a não-disposição crónica paracicatrização de feridas e cancro

6. Sistema de hipoxia e forte predisposição para doença metastática agressiva

7. Processos inflamatórios crônicos-crônicos não-crônicosferidas cicatrizantes que estagnam na fase inicial da inflamação mas não progridem para as fases posteriores da cicatrização – riscos acrescidos de cancro por inflamação crónica

8. Doenças auto-imunes – forte predisposição para a cicatrização de feridas e cancro

9. A nível molecular, actividades não fisiologicamente não-preparadas de metaloproteinases (em particular MMP-2 e MMP-9) e complexos enzimáticos desregulados As MMPs/TIMPs são características tanto para a cicatrização de feridas prejudicadas como para a promoção agressiva de tumores e doenças metastáticas

Todas as cascatas listadas acima exigem uma ampla atenção aos níveis de investigação fundamental e abordagens de cuidados de saúde complexos.

A causalidade entre o WH e o cancro tem demonstrado ser de ambos os lados:

• As feridas crônicas não cicatrizantes podem levar ao desenvolvimento do câncer; alguns autores caracterizam os tumores como “feridas que não cicatrizam” .

• Os doentes com cancro demonstram frequentemente uma cicatrização atrasada e prejudicada; estas deficiências diminuem o sucesso do tratamento e contribuem para uma doença metastática agressiva

• A cicatrização da ferida e o desenvolvimento do cancro partilham mecanismos celulares e moleculares comuns

Estudos independentes indicam que o ambiente de cicatrização da ferida fornece uma matriz oportunista para o crescimento do tumor . Por exemplo, o carcinoma basocelular humano tem sido observado em áreas de cicatrização de feridas, incluindo locais de vacinação, cirurgia, queimaduras e traumas . A modelagem do câncer de mama em ratos demonstrou que a ferida junto ao tumor aumenta significativamente o tamanho do tumor, e a injeção do fluido da ferida perto do local do tumor resulta em um crescimento tumoral fortemente promovido . Além disso, a inflamação aguda desencadeada por uma biópsia em modelo de rato mamário demonstrou aumentar o risco de desenvolvimento de metástases periféricas. Isto deve-se provavelmente à inflamação nos tumores primários e nos órgãos alvo, favorecendo a sementeira de células tumorais libertadas .

A presença de tumor parece inibir a cicatrização da ferida em feridas cutâneas . Em consenso, um pequeno estudo do tamanho da amostra registou taxas mais elevadas de feridas não cicatrizantes em doentes com cancro . Outro estudo examinou as alterações celulares e moleculares do processo de cicatrização da ferida dérmica em ratos portadores de carcinoma oral. A um nível macroscópico, foram demonstradas taxas reduzidas de fechamento de feridas em comparação com os controles sem tumor. A um nível microscópico, foram detectados números aumentados de macrófagos imaturos na área da ferida, demonstrando efeitos adversos na cicatrização. Nos ratos portadores de tumores, foi observada uma maturação reduzida desses macrófagos, o que tem um impacto negativo nos processos inflamatórios da cicatrização da ferida. Os tumores reduzem os níveis de expressão dos genes imunomoduladores Tlr4, IL-1β, Ccl2, IL-10, Ccl3 e Cxcl1, que são essenciais para a cicatrização fisiológica da ferida. Considerando os dados resumidos acima, é evidente que, em particular, o recrutamento fisiológico das células imunitárias e o início e resolução da resposta inflamatória são suprimidos na presença de um tumor que contribui para as deficiências da cicatrização da ferida .

Além dos mecanismos moleculares e celulares ligados ao desenvolvimento do tumor primário, a cicatrização da ferida em pacientes com cancro pode ser secundária devido aos efeitos tóxicos sistémicos dos tratamentos anti-cancerígenos, como a irradiação e a quimioterapia . Finalmente, na maioria dos estudos, aproximadamente 40 a 80% dos pacientes com câncer são apresentados como desnutridos, o que aumenta sua suscetibilidade à infecção e a tendência geral de retardar a cicatrização da ferida . Para este efeito, consulte o subcapítulo “Infecção” fornecido abaixo.

Infecção prejudica os processos de cicatrização do hospedeiro

Infecção da ferida é um factor extrínseco que retarda fortemente os processos de cicatrização. Bactérias vivas e toxinas bacterianas – ambas conduzem a uma forte upregulação e actividade prolongada das citocinas pró-inflamatórias, a respostas inflamatórias excessivas e a danos no tecido afectado. Por sua vez, as células inflamatórias recrutadas, bem como as próprias bactérias invadidas, contribuem para a superexpressão das metaloproteases matriciais degradando o ECM e os factores de crescimento sobrecarregando o leito da ferida. Algumas patologias como a diabetes mellitus são conhecidas por aumentar os riscos de infecções crónicas, devido aos efeitos sinérgicos da resposta imunitária ineficaz de um lado e, do outro lado, à falta de oxigénio sistémico – aumentando dramaticamente os riscos de infecção .

As bactérias patogénicas que colonizam as feridas crónicas formam frequentemente biofilmes constituídos pelas bactérias agregadas incorporadas numa matriz extracelular auto-secretada de polissacarídeos. Estes biofilmes fornecem às bactérias hospedadas um ambiente altamente protector, tornando-as mais resistentes a qualquer tratamento antibiótico. A formação dos filmes bacterianos dentro da ferida prejudica os principais processos de cicatrização, tais como a resposta imunitária inflamatória, a formação de tecido de granulação e a reepitelização do tecido ferido do hospedeiro .