TERAPIA PROFILÁTICA PARA REDUZIR COMPLICAÇÕES POSTOPERATIVAS

Baseado na análise dos fatores predisponentes, o mecanismo principal responsável pelas complicações pós-operatórias após a cirurgia pancreática é a presença de enzimas proteolíticas digestivas. Este fator de risco é potencialmente controlável através da inibição da secreção exócrina pancreática e, em particular, da redução da concentração de protease. Estudos em voluntários demonstraram que a farmacoterapia com somatostatina-14 pode ter um impacto significativo na secreção de protease pancreática.12,13 Klempa e colegas14 introduziram pela primeira vez o conceito de inibição da secreção gastrointestinal para reduzir as complicações pós-operatórias em 1979, em um estudo não controlado com um número limitado de pacientes. Dados preliminares deste estudo sugerem que a infusão intravenosa contínua de somatostatina-14, um potente inibidor da secreção gastrointestinal, reduziu a ocorrência de complicações pós-operatórias quando administrada perioperatoriamente em pacientes submetidos ao procedimento de Whipple.14

Somatostatin-14 e seus análogos

Somatostatin-14, um hormônio 14 aminoácido, está bem estabelecido como um potente inibidor da secreção gastrointestinal, inibindo a secreção pancreática endócrina e exócrina, e também a secreção de vários hormônios, incluindo colecistoquinina, polipéptido intestinal vasoativo, secretino e polipéptido gastrointestinal. Além disso, descobriu-se que a somatostatina-14 tem efeitos regulatórios adicionais na redução da motilidade gastrointestinal, secreção gástrica, esvaziamento da vesícula biliar e fluxo sanguíneo pancreático.15-18 A atividade fisiológica da somatostatina-14 pode ter um impacto considerável na prevenção de complicações pós-operatórias relacionadas ao pâncreas. A inibição da secreção gastrointestinal irá reduzir tanto o volume de fluido secretado quanto o conteúdo de enzimas destrutivas teciduais. Além disso, a redução do fluxo sanguíneo é susceptível de diminuir o potencial de hemorragia grave, embora isto possa ser prejudicial à cicatrização após a cirurgia. A somatostatina 14 também estimula o sistema reticuloendotelial resultando em aumento da atividade fagocitária, que pode proteger contra sepse.19

O octreotídeo sintético somatostatina analógica é um octapéptido que foi desenvolvido para estender a meia-vida do hormônio nativo. A meia-vida do octreotídeo foi aumentada para aproximadamente 113 minutos após uma única injeção subcutânea,17 comparado com 1-2 minutos para somatostatina-14.18 O octreotídeo tem um modo de ação e efeitos clínicos similares ao da somatostatina-14, mediado pela interação com receptores de somatostatina (SSTRs) (revisado por Jenkins19 e Lamberts e colegas20). Até o momento, cinco subtipos de SSTR foram identificados, e enquanto a somatostatina-14 se liga a todos os cinco com alta afinidade, o octreotídeo tem pouca ou nenhuma ação sobre as SSTR 1 e 4, um efeito moderado sobre as SSTR 3, e tem apenas alta afinidade de ligação para os subtipos 2 e 5,21-24 das SSTR. Um estudo realizado por Buscail e colegas25 investigou a expressão do subtipo receptor da somatostatina em tecidos humanos normais ou linhas celulares de origem pancreática usando a reação em cadeia transcriptase reversa-polimerase. A expressão heterogênea de sst1, sst2, sst4 e sst5 foi demonstrada; sst3, entretanto, raramente ou não foi expressa.

O uso profilático de octreotídeo na prevenção de complicações pós-operatórias após cirurgia pancreática foi investigado em vários ensaios randomizados, cegos, controlados e multicêntricos1,26-29 e também em um ensaio randomizado de rótulo aberto.30 Em contraste, há consideravelmente menos dados disponíveis sobre o uso da somatostatina 14 no tratamento profilático perioperatório. Isso pode ser devido à opinião predominante de que, devido à sua meia-vida prolongada, o octreotídeo administrado por injeção subcutânea três vezes ao dia é mais conveniente do que uma infusão contínua de somatostatina-14. Até o momento, houve apenas um ensaio multicêntrico, randomizado, controlado por placebo, que avaliou a eficácia da somatostatina-14 na prevenção de complicações após o procedimento de Whipple.31

A experiência clínica com octreotídeo

Quatro ensaios prospectivos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, multicêntricos foram realizados utilizando um protocolo similar.1,26-28 Pacientes com doença maligna ou pancreatite crônica em que foi necessária cirurgia abdominal (ressecção pancreática ou anastomose do ducto pancreático) foram designados aleatoriamente para receber octreotídeo 100 μg três vezes ao dia ou placebo, ambos administrados uma hora antes da cirurgia por injeção subcutânea e mantidos por sete dias. As definições de complicações pós-operatórias foram semelhantes (embora não idênticas) e estão resumidas na tabela 2; elas são apresentadas em detalhes em outros lugares.1,26,27,34

O estudo de B)chler et al (1992)26

Este estudo recrutou pacientes de 18 centros alemães, e os sujeitos foram estratificados em dois grupos de risco para o desenvolvimento de complicações pós-operatórias. Como discutido anteriormente, a doença subjacente e a consistência pancreática podem influenciar o resultado da cirurgia. Os pacientes com tumores pancreáticos ou periampulares (pâncreas mole) foram classificados como de alto risco e os pacientes com pancreatite crônica (pâncreas fibrótico) foram classificados como de baixo risco. Um total de 246 pacientes que preencheram os critérios de entrada foram randomizados para grupos de tratamento (octreotídeo n=125) e placebo (n=121). Os pacientes em ambos os grupos foram bem casados quanto à idade, sexo, tipo de cirurgia e doença subjacente. Os procedimentos realizados incluíram: Procedimento de Whipple (61,8%), ressecção da cabeça do pâncreas com economia do duodeno (19,5%), ressecção do pâncreas esquerdo (12,6%), pancreaticojejunostomia (3,3%), enucleação (1,2%) e outros (1,6%).

Os resultados do estudo estão resumidos na tabela 3. No total, a mortalidade foi de 4,5% no período de 90 dias após a cirurgia, não havendo diferença significativa entre os grupos de tratamento. As complicações mais freqüentes relatadas foram fístulas pancreáticas (27,6%), insuficiência pulmonar (11,4%), sangramento (8,9%), abscesso (8,1%), coleta de líquidos (6,9%), vazamento de anastomose (5,3%), choque (5,3%), sepse (3,7%), pancreatite pós-operatória (1,6%) e insuficiência renal (1,2%). A taxa global de complicações e frequências de fístula pancreática, abscesso, sepse, insuficiência pulmonar e pancreatite pós-operatória foram menores nos pacientes tratados com octreotídeo do que naqueles que receberam placebo, assim como os níveis séricos da enzima pancreática. Nos grupos de risco estratificados, a taxa global de complicações foi significativamente reduzida (ph0,01) em pacientes de alto risco recebendo octreotídeo em comparação com placebo (38% v 65% para octreotídeo e placebo, respectivamente). Enquanto uma tendência similar foi observada em pacientes de baixo risco, a diferença na taxa global de complicações não alcançou significância. A incidência da formação da fístula foi reduzida nos pacientes de alto risco (24% no grupo octreotídeo v 41% no grupo placebo) e na população total de pacientes (18% no grupo octreotídeo v 38% no grupo placebo). Octreotídeo mostrou-se bem tolerado e a incidência de efeitos colaterais menores foi comparável entre os grupos. Os autores concluíram que a administração perioperatória do octreotídeo reduz as complicações pós-operatórias típicas, e que os efeitos do tratamento foram mais acentuados nos pacientes de alto risco.

A instituição única, estudo aberto de Lowy et al (1997)30

Este estudo incluiu sujeitos com carcinoma pancreático ou periampullary, e foram excluídos casos confirmados de pancreatite crônica. Foram recrutados menos pacientes do que nos estudos anteriores; 110 no total, aleatorizados para receber octreotídeo (n=57) ou sem tratamento (n=53). Os pacientes de ambos os grupos foram homogêneos quanto à idade, sexo, tipo de cirurgia e doença subjacente. Todos os pacientes receberam pancreaticoduodenectomia, incluindo gastrectomia distal, e a preservação do piloro não foi realizada. Em contraste com os outros estudos, os pacientes receberam octreotídeo 150 μg por cinco dias (ao invés de 100 μg três vezes ao dia durante sete dias). Além disso, a quimiorradiação pré-operatória foi administrada em 46% e 38% dos grupos tratados e controle de octreotídeos, respectivamente; e a radioterapia intra-operatória por feixe de elétrons foi administrada em 60% e 57%, respectivamente. Além disso, a administração da droga em estudo só foi iniciada imediatamente após a cirurgia ou na chegada aos cuidados intensivos cirúrgicos. Os pacientes só foram acompanhados até o 30º dia de pós-operatório, e não por um período mais longo (60-90 dias), como descrito em estudos anteriores.1,26-28 Lowy et al também utilizaram definições diferentes; o vazamento anastomótico pancreático foi classificado como drenagem de líquido rico em amilase (concentração g2,5 vezes o limite superior do normal para amilase sérica) em associação com febre (g38°C), leucocitose (contagem de glóbulos brancos g10 000/l), sepse, ou a necessidade de drenagem percutânea de líquido rico em amilase. Uma fuga anastomótica bioquímica foi definida como um nível elevado de amilase (concentração g2,5 vezes o limite superior do normal para amilase sérica) no líquido drenado no ou após o terceiro dia pós-operatório que foi assintomático e resolvido espontaneamente.

Os resultados do estudo estão resumidos na tabela 4. Um paciente do grupo de octreotídeos morreu durante o estudo. A freqüência de complicações globais (octreotídeo 30% v controle 25%) e a taxa de formação de fístula (octreotídeo 12% v controle 6%) foram comparáveis nos dois grupos, embora ligeiramente elevada no grupo octreotídeo em ambos os casos. Além disso, não foi observada uma redução significativa no período de hospitalização. Octreotídeo foi geralmente bem tolerado, embora 11% dos pacientes tratados com octreotídeo necessitaram de mais de 21 dias no pós-operatório hospitalar devido ao retardo no retorno da função gastrointestinal, manifestado como mau esvaziamento gástrico e intolerância à nutrição enteral. Em conclusão, foi afirmado que o octreotídeo não apresentou benefício na prevenção de vazamento anastomótico após o procedimento de Whipple.

Análise crítica dos estudos octreotídeos

A lógica do uso do somatostatina-14 ou seu octreotídeo análogo para prevenir complicações pós-operatórias após cirurgia pancreática é baseada na capacidade de reduzir as secreções pancreáticas e outras secreções gastrointestinais. Estudos multicêntricos, prospectivos, duplo-cegos e randomizados1,26-29 revelaram que o octreotídeo tem a capacidade de reduzir significativamente a taxa global de complicações após a cirurgia. Embora esses resultados pareçam promissores, aspectos de desenho e interpretação dos achados desses estudos estão abertos a críticas.

Do ponto de vista metodológico, todas as complicações pós-operatórias foram incluídas e analisadas em conjunto, sem comentários quanto à sua relevância clínica e possível associação com vazamento pancreático e anastomose. Enquanto todos esses cinco estudos relataram que o tratamento com octreotídeo reduziu a taxa de complicações pós-operatórias, surpreendentemente, dado o mecanismo de ação, o benefício pareceu menos óbvio quando os eventos associados à secreção pancreática foram considerados isoladamente. De fato, enquanto cada estudo revelou uma diminuição na incidência de fístulas pancreáticas, a redução só foi relatada como significativa nos estudos de Montorsi e colegas27 (9% octreotídeo v 19,6% placebo; ph0,05) e Friess e colegas28 (9,8% octreotídeo v 22,4% placebo; ph0,05). Entretanto, nos estudos de B)chler e colegas26 e Pederzoli e colegas,1 esta análise não foi incluída no desenho do estudo, embora em ambos os casos os dados parecessem representar uma mudança de magnitude significativa. Não foi demonstrada redução significativa na mortalidade após o tratamento com octreotídeo, embora deva ser observado que a mortalidade foi baixa em todos os grupos de placebo (0,4-10%).

Uma outra potencial desvantagem metodológica que pode ser acentuada em estudos multicêntricos é a inclusão de muitos cirurgiões que realizam vários tipos diferentes de procedimentos. Estudos de regressão lógica anteriores demonstraram claramente que a experiência do cirurgião que realiza o procedimento de Whipple está associada a menos fístulas pancreáticas.2,35 Esta questão foi abordada por Lowy e colegas30 que utilizaram uma técnica padronizada e Montorsi e colegas27 que adotaram uma única técnica de reconstrução após a ressecção, reduzindo o potencial de viés. Além disso, estes últimos autores apontaram que o estudo de B)chler e colegas26 incluiu o uso de uma resina polimérica em 16% da população de pacientes, que tem sido associada a uma maior taxa de formação de fístula.

A maioria dos estudos foi responsável pelo efeito da morfologia pancreática, excluindo pacientes com pancreatite crônica ou estratificando os pacientes de acordo com o risco; doença maligna como alto risco e pancreatite crônica como baixo risco.1,26,29 A estratificação não foi realizada no ensaio de Montorsi e colegas27 , mas os pacientes com pancreatite crônica representaram uma pequena proporção da população total do estudo. Friess e colegas28, entretanto, concentraram-se no grupo de baixo risco, recrutando apenas pacientes com pancreatite crônica. Em vista da população de pacientes sob investigação, é um tanto surpreendente que a incidência relatada de formação de fístula tenha sido de até 22% no grupo placebo deste estudo. B)chler e colegas26 demonstraram que o efeito do tratamento com octreotídeos foi mais acentuado no grupo de alto risco, no qual foi observada uma redução significativa na taxa de complicações gerais (ph0,01), enquanto a redução em pacientes de baixo risco não foi significativa. Em contraste, Pederzoli e colegas1 revelaram uma tendência geral de redução das complicações que atingiu significância apenas em pacientes de baixo risco (ph0,05). Esses autores observaram que em ambas as séries, o tamanho da amostra de cada grupo de estratificação (aproximadamente 100 pacientes) foi aproximadamente metade do número de pacientes necessários para detectar uma diferença de 40% entre os tratamentos. Consequentemente, eles recomendam cautela na interpretação dos dados com relação à importância da estratificação de risco na eficácia do octreotídeo.1

A taxa global de fístula pancreática nestes ensaios foi mais alta do que as taxas documentadas em outros lugares de aproximadamente 6%.30,35 Além disso, foi afirmado que a alta incidência de fístulas pancreáticas em grupos de placebo aumenta a eficácia aparente do tratamento com octreotídeos.36 Entretanto, as diferenças na taxa observada de formação da fístula provavelmente refletem variações nas definições e pontos finais clínicos utilizados, e também podem ser devidas a diferenças na experiência cirúrgica e na qualidade da sutura. Estudos de centro único de instituições “especializadas” têm frequentemente taxas de complicação nitidamente menores do que as relatadas em estudos multicêntricos, onde as instituições envolvidas realizam muito menos operações anualmente. No entanto, em geral, os estudos multicêntricos são um reflexo mais preciso da prática clínica.

O recente estudo aberto de uma única instituição especialista nos EUA30 revelou resultados contrastantes com os de estudos multicêntricos, duplo-cegos e placebo controlados, realizados na Europa. Este estudo não encontrou benefícios significativos em pacientes submetidos à terapia com octreotídeos após o procedimento de Whipple. Além disso, verificou-se que a taxa de desenvolvimento da fístula pancreática aumentou nos pacientes administrados octreotídeos em comparação com os não tratados, embora o aumento não tenha sido significativo. É importante notar, entretanto, que diferenças marcantes no desenho do estudo podem ser responsáveis pelos resultados muito diferentes neste estudo.

A principal diferença entre este estudo30 e estudos anteriores é que o medicamento em estudo não foi administrado até após a cirurgia. O uso de somatostatina-14 e octreotídeo para prevenir complicações pós-operatórias depende da inibição da secreção exócrina pancreática antes da cirurgia, para limitar a probabilidade de falha da anastomose pancreática.34 Entretanto, o tratamento ainda constituiu farmacoterapia profilática, pois o octreotídeo foi administrado antes do início das complicações. Nos estudos europeus anteriores, o octreotídeo era administrado uma hora antes da cirurgia para permitir a desregulação das secreções digestivas.1,26-28 Além disso, o desenho aberto do estudo americano30 aumenta o potencial de viés, o que representa uma desvantagem considerável em relação a um desenho de estudo duplamente cego. É bem conhecido que o viés dos investigadores pode ter um impacto marcante nos resultados do estudo.34

Os estudos europeus abordaram a questão da consistência pancreática como um fator de risco para complicações pós-operatórias através da estratificação de pacientes com doença maligna e pancreatite crônica, ou exclusão seletiva de neoplasias ou pancreatite. Enquanto o estudo Lowy30 recrutou apenas pacientes com câncer (pacientes de alto risco de acordo com os critérios coletivos dos estudos europeus), a administração de radioterapia poderia ter alterado a textura do pâncreas e simultaneamente reduzido a capacidade de secreção exócrina. Como consequência, a população de pacientes pode ter potencialmente preenchido os parâmetros de estratificação de baixo risco onde um maior número de pacientes é necessário para demonstrar eficácia.34

Em resumo, o octreotídeo aparece, em geral, para transmitir uma vantagem significativa na prevenção de complicações pós-operatórias após a cirurgia pancreática. Além disso, uma meta-análise recente revelou que o tratamento com octreotídeo reduziu o custo total do tratamento em pacientes em risco de desenvolver complicações.4 Entretanto, mesmo quando a taxa de complicações foi reduzida, na maioria dos estudos octreotídeo não demonstrou uma redução significativa na ocorrência de fístulas pancreáticas. Até o momento, a eficácia do octreotídeo tem sido avaliada em condições variadas que incluem diferenças no tipo de doença subjacente e malignidade, consistência do pâncreas, tipo de cirurgia, habilidade e experiência da equipe cirúrgica, definições dos pontos finais e dosagens programadas. Embora os resultados pareçam promissores, uma vantagem clínica significativa para o uso do octreotídeo na prevenção de eventos relacionados ao pâncreas ainda não surgiu após uma grande cirurgia pancreática.

Experiência com somatostatina-14 na redução de complicações pós-operatórias

Em comparação com o octreotídeo, os dados referentes ao uso profilático da somatostatina-14 são limitados.

O estudo de Gouillat et al (2001)31

Até o momento, este é o único estudo prospectivo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e placebo controlado para avaliar a eficácia da somatostatina-14 nas secreções remanescentes pancreáticas após a pancreaticoduodenectomia, incluindo avaliação clínica com especial atenção às complicações relacionadas ao pâncreas. O estudo recrutou 75 pacientes que necessitavam de ressecção pancreática por malignidade, sem evidências de pancreatite crônica. Os sujeitos foram randomizados para receber uma infusão contínua de somatostatina-14 (6 mg/24 horas durante seis dias e 3 mg/24 horas no dia 7) ou placebo (n=38 e n=37, respectivamente) imediatamente após a cirurgia. Os pacientes de ambos os grupos foram comparados para idade, sexo, técnica anastomótica e doença subjacente.

Os resultados do estudo estão resumidos na tabela 5. A mortalidade geral foi de 5% no grupo somatostatina 14 e 3% no grupo placebo no período de um mês após a cirurgia, embora a diferença entre os grupos de tratamento não tenha sido significativa. Neste estudo, as complicações foram classificadas como “fístula”, “coto relacionado”, “outro” e “total” de complicações pós-operatórias. No grupo somatostatina-14, observou-se uma tendência à diminuição da taxa de complicações totais, embora esta não tenha sido estatisticamente significativa. Entretanto, quando classificadas de acordo com a relevância da secreção pancreática, reduções significativas na fístula pancreática (5% v 22%; p=0,037) e complicações relacionadas ao coto foram observadas (13% v 32%; p=0,046) em pacientes tratados com somatostatina-14 em comparação com placebo. Dados de avaliações bioquímicas realizadas tanto no suco pancreático quanto na drenagem peripancreática levaram os autores a sugerir que a infusão da somatostatina-14 após o procedimento de Whipple diminui o vazamento das enzimas pancreáticas do remanescente, com conseqüente redução das complicações relacionadas ao pâncreas.

Os resultados do estudo de Gouillat et al. apoiam os dados de uma série de pequenos ensaios abertos com somatostatina-14 em pacientes com doença de base da etiologia mista. Em um estudo randomizado em 35 pacientes, a profilaxia com somatostatina-14 reduziu significativamente a falha na anastomose pancreática após o procedimento de Whipple em comparação com a ausência de tratamento (10% v 36%, respectivamente; ph0,05). Entretanto, nenhuma correlação entre profilaxia e outras complicações ou mortalidade pós-operatória foi demonstrada.37 Outro estudo não randomizado em 34 pacientes demonstrou reduções marcantes nas complicações e mortalidade após ressecção pancreática para doença maligna e pancreatite crônica em pacientes tratados com somatostatina-14 em comparação com nenhuma terapia profilática (50% de morbidade, 5,5% de mortalidade v 68,7% de morbidade, 31,2% de mortalidade).38 Contudo, devido ao número limitado de pacientes, não foi possível estabelecer uma significância estatística.