Abstract

Farmacoterapia é amplamente utilizada para gerir a rinite alérgica (RA), mas muitas vezes não controla adequadamente os sintomas. A imunoterapia alérgica (AIT) deve ser considerada para pacientes que não são adequadamente controlados no tratamento sintomático. A AIT está a ganhar atenção devido ao seu potencial para melhorar o alívio dos sintomas e a qualidade de vida, e para proporcionar um efeito sustentado após o fim do tratamento, modificando o curso da doença. Entretanto, evidências de eficácia precisam ser demonstradas para cada produto individual da AIT, com base em estudos de última geração. A maioria dos produtos não pode verdadeiramente reivindicar eficácia e potencial modificador da doença, uma vez que faltam evidências de tal efeito a partir de ensaios robustos, aleatórios, duplo-cegos e controlados por placebo a longo prazo. O potencial de um produto imunoterápico específico deve ser avaliado em relação a quatro níveis de benefício definidos pela diretriz da Agência Européia de Medicamentos (EMA) sobre o desenvolvimento clínico de produtos AIT. Estes distinguem claramente entre eficácia do alívio dos sintomas no primeiro ano, eficácia durante 2 a 3 anos de tratamento, eficácia sustentada e fim do tratamento de modificação da doença, e ausência sustentada de sintomas alérgicos nos anos pós-tratamento. A escolha do médico de um produto AIT específico deve levar em conta o nível de evidência e risco/benefício, uma vez que a qualidade de vida do paciente e o efeito potencial do produto a longo prazo são componentes importantes do seu custo-benefício geral. Sem evidência de benefício clínico mantido e modificação da doença após o término do tratamento, as alegações de benefício econômico a longo prazo de produtos AIT específicos não podem ser justificadas. Este artigo discute as evidências que são essenciais para avaliação crítica das alegações do produto na análise econômica da saúde comparando produtos AIT.

© 2016 S. Karger AG, Basiléia

O Impacto Econômico da Rinite Alérgica e o Benefício Potencial da Imunoterapia Alérgica

A rinite alérgica (RA) tem ampla prevalência, afetando entre 17 e 29% da população na Europa . Tem um impacto mensurável na sociedade, bem como no doente individual, porque o seu impacto no sono e na redução do desempenho no trabalho e na qualidade de vida resulta em custos de cuidados de saúde tanto para o doente como para o sistema de saúde . Além disso, 40% dos pacientes com RA desenvolvem asma , intensificando ainda mais estes efeitos e os seus custos. A RA também piora os sintomas da asma e o controle da asma quando as duas condições ocorrem concomitantemente .

O aumento contínuo das alergias respiratórias causa um impacto econômico direto e indireto substancial . Uma revisão recente mostrou que na UE, os custos indiretos evitáveis por paciente insuficientemente tratado para alergias variam entre 55 e 151 bilhões de euros por ano, devido ao absenteísmo e ao presente, o equivalente a 2.405 euros por paciente não tratado por ano .

Aproximadamente 15% da população da Europa está recebendo tratamento sintomático a longo prazo para alergias e/ou asma, tornando-as a razão mais comum para um tratamento a longo prazo na população pediátrica; no entanto, as opções de tratamento disponíveis estão associadas a diferentes níveis de custo-eficácia. Metanálises recentes concluíram que tanto a imunoterapia subcutânea (SCIT) como os produtos de imunoterapia sublingual ou comprimidos (SLIT) são eficazes na redução dos sintomas da RA sazonal quando comparados com placebo , com uma redução dos escores de sintomas e medicação acima de 20% em comparação com placebo . SCIT e SLIT são também mais eficazes a longo prazo do que os anti-histamínicos e montelukast, e têm um impacto clínico comparável ao dos corticosteróides .

As directrizes ARIA afirmam claramente que a relação custo-eficácia do tratamento tem de ser demonstrada, bem como a sua eficácia. A revisão de 2010 das diretrizes ARIA exigiu uma maior investigação da relação custo-eficácia do SLIT – uma necessidade que tem sido amplamente atendida desde então.

A evidência econômica atual apóia a relação custo-eficácia da imunoterapia alérgica (AIT) em comparação com a medicação sintomática, mas estudos publicados avaliando ensaios comparativos são inconsistentes no desenho de ensaios clínicos e na interpretação da metodologia aplicada. No estudo mais recente, 23 dos 24 estudos examinados por Hankin e Cox indicaram economias significativas com a AIT (para SCIT e SLIT) em comparação com o tratamento sintomático. Nos 6 casos dentro desta análise que compararam SLIT com SCIT, 4 relataram economias de custo mais significativas com SLIT .

No entanto, a eficácia média de um produto em estudos não corresponde necessariamente à sua eficácia em um paciente individual, e a relação custo-eficácia do produto para o indivíduo pode, portanto, ser diferente da média, a menos que haja uma boa combinação entre as sensibilizações do indivíduo e o produto AIT selecionado para o tratamento. Diferentes opções de tratamento serão apropriadas para pacientes individuais. Poucos pacientes são sensibilizados a apenas um alergênio, embora nem todas as sensibilizações sejam clinicamente relevantes. A orientação da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) sobre o desenvolvimento clínico de produtos para imunoterapia específica para o tratamento de doenças alérgicas aborda esta questão, recomendando a seleção cuidadosa da fonte alergênica (extratos alergênicos ou alergênios purificados) em relação à população investigada nos ensaios clínicos da AIT . As recomendações das diretrizes da ARIA são baseadas em todas as evidências disponíveis, classificadas em categorias de acordo com sua qualidade. Um dos critérios para esta classificação é até que ponto as evidências disponíveis podem ser aplicadas diretamente aos pacientes alvo, intervenções e resultados.

O tratamento farmacoterapêutico para AR sazonal fornece alívio sintomático para a maioria dos pacientes na faixa de 5-19% sobre o placebo, dependendo da classe do medicamento; entretanto, a necessidade de múltiplos medicamentos pela maioria dos pacientes aponta claramente para a insuficiência desta abordagem naqueles com uma condição moderada ou grave. Em todos os casos, o alívio termina quando o tratamento é interrompido.

Quando os sintomas são inadequadamente controlados pela farmacoterapia, a eficácia e os benefícios a longo prazo possíveis através da imunoterapia devem ser considerados. Ao contrário da farmacoterapia, os produtos AIT demonstraram ser um tratamento sintomático eficaz – mudança relativa versus placebo até 35% – e também ter o potencial de transmitir proteção duradoura contra resposta futura ao alergênico específico. O principal impulsionador das decisões clínicas baseadas em evidências no ponto de tratamento é o benefício a longo prazo das capacidades de modificação da doença sustentada da AIT, com a vantagem econômica conseqüente da imunogenicidade sustentada.

A escolha de tratamento a longo prazo para a RA sazonal é uma decisão mais complexa para o clínico do que pode ser à primeira vista aparente, e tem implicações econômicas de saúde tanto para o clínico quanto para o sistema de saúde. Em contraste com o manejo dos sintomas, o objetivo ideal da imunoterapia é um efeito sustentado resultante das mudanças no sistema imunológico do indivíduo. A decisão sobre um produto específico com tais benefícios deve ser baseada na indicação aprovada derivada de ensaios clínicos bem concebidos, conforme recomendado pela EMA ou por autoridades nacionais adequadas.

No entanto, a actual base de evidência específica do produto é muitas vezes inexistente ou limitada, e a sua qualidade é muito variável. Os estudos clínicos podem variar em qualidade, desde o conceito do estudo e cálculo de potência até ao relatório. Além disso, a duração dos estudos varia desde uma única estação polínica até 3 anos ou mais. Portanto, os resultados publicados na literatura são o resultado de desenhos de estudos clínicos heterogêneos, com parâmetros de desfechos primários variados e robustez estatística variável. Alguns estudos combinam dados de estudos de curto e longo prazo ou relatam comparações indiretas, resultando em muitos estudos que não são elegíveis para inclusão em meta-análise. Estudos clínicos de duração suficiente para substanciar alegações a longo prazo são raros e não podem ser generalizados para cobrir todos os produtos de imunoterapia. Além disso, os resultados de estudos em adultos não podem ser assumidos como válidos em crianças, e vice-versa.

Interpretando Resultados de Estudos

A declaração do CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) já em 2001, fez questão de que, para compreender plenamente os resultados de um estudo controlado randomizado (ECR), seu desenho, condução, análise e interpretação devem ser mostrados com total transparência por parte dos autores. Os autores do CONSORT continuaram que, apesar de várias décadas de esforços educacionais, o relato dos RCTs ainda precisava de melhorias, e a declaração do CONSORT foi desenvolvida para ajudar no processo através do uso de uma lista de verificação e diagrama de fluxo.

O estudo de 2011 da aplicação da declaração do CONSORT aos ensaios de imunoterapia avaliou o relato de 46 SCIT e 48 SLIT ensaios aleatórios duplo-cego controlados por placebo, publicados entre 1996 e 2009. Destes, apenas 4,2% dos ensaios aleatórios controlados SLIT preencheram todos os critérios da declaração CONSORT sobre a melhoria da qualidade dos relatórios de ensaios aleatórios de grupos paralelos. A randomização incompleta foi encontrada em 33%/32% (SCIT/SLIT); a análise de potência foi reportada apenas em 33%/27% (SCIT/SLIT). A análise de intenção de tratamento só foi relatada em 1 (2,2%) estudo SLIT e uma análise de intenção de tratamento modificada foi usada em 1 (2,2%) estudo SCIT e 2 (4,4%) estudos SLIT. Os autores concluíram que a qualidade do relato da maioria dos ensaios de imunoterapia é baixa e que o uso dos critérios do CONSORT deve ser encorajado .

Não há valores publicados e validados para as diferenças mínimas clinicamente importantes para tais escores combinados de imunoterapia sintomática-medicação. O limiar de relevância clínica para a análise de eficácia primária recomendado pela Organização Mundial de Alergias (OMA) está 20% acima do placebo , embora deva ser reconhecido que uma redução na pontuação dos sintomas de 20% pode variar dependendo do nível inicial de gravidade dos sintomas e dos escores e algoritmo utilizados para medir a gravidade. Na interpretação dos resultados dos ensaios AIT publicados, também deve ser dada atenção cuidadosa à população analisada (intenção de tratar, conjunto de análise completo vs. população por protocolo), e a apresentação do ponto final primário vs. análise post hoc. A robustez dos estudos deve depender do tamanho da amostra do paciente necessária para se chegar a um resultado com um nível de significância de, por exemplo, p > 0.05.

A evidência resultante precisa ser demonstrada para cada produto, e a evidência de um produto não pode ser transferida para outros. A prova do papel causal do alergénio em questão deve ser estabelecida através de testes apropriados (picada na pele e IgE específico do alergénio) e exclusão da sobreposição clínica da relevância de quaisquer outros alergénios aos quais o doente é sensibilizado antes de o tratamento ser conduzido. O cumprimento dos critérios acima é crucial para fornecer uma base válida sobre a qual se possa realizar uma análise custo-eficácia de um produto individual.

Orientação e Farmacoeconomia da EMA

A EMA concorda que estratégias de longo prazo, incluindo a EMA, têm um papel importante no tratamento da RA, juntamente com a farmacoterapia sintomática. A sua orientação faz estipulações detalhadas sobre a concepção de ensaios, incluindo o diagnóstico de doentes com história de doenças mediadas por IgE como a RA/rhinoconjuntivite ou asma alérgica cobrindo pelo menos 2 anos consecutivos para alergias sazonais e 1 ano para as alergias perenes. Os testes para alergénios específicos são especificados com o objectivo de excluir, tanto quanto possível, as sensibilizações múltiplas. Pacientes com comorbidade do RA e asma alérgica devem ser excluídos dos estudos de eficácia em asma .

A estratégia do estudo deve incluir a determinação precoce da irritabilidade em indivíduos saudáveis e investigação preliminar da segurança e tolerabilidade, seguida de estudos de dose-finding, testes para determinar alterações imunológicas e estudos confirmatórios. Os pontos finais primários e secundários apropriados são especificados em detalhes .

Embora a EMA reconheça que resultados significativos sobre a eficácia da imunoterapia específica na RA/rinoconjuntivite podem ser obtidos após a avaliação de uma única estação polínica ou um ou dois períodos de controle para alergias perenes, ela sustenta que o objetivo principal da imunoterapia específica é um efeito persistente devido a mudanças no sistema imunológico, que só podem ser demonstradas em estudos de longo prazo . Mais importante, a EMA sustenta que as diferentes alegações seguintes são possíveis, mas que dependem da duração do estudo:

1 Tratamento dos sintomas alérgicos: eficácia na primeira estação polínica

2 Efeito clínico sustentado: manutenção da eficácia durante 2-3 anos de tratamento

3 Eficácia a longo prazo e efeito modificador da doença: eficácia sustentada nos anos pós-tratamento

4 Cura de alergia: ausência sustentada de sintomas alérgicos

Por isso, para provar a eficácia a longo prazo e um verdadeiro efeito modificador da doença, são necessários dados que cubram mais de 1 ano pós-tratamento.

Embora as meta-análises de Cochrane tenham confirmado a eficácia e segurança de gotas sublingual ou comprimidos para rinite sazonal e conjuntivite , as estratégias de desenvolvimento clínico em uso não estão consistentemente alinhadas com as diretrizes da EMA e há uma grande heterogeneidade de resultados devido aos diferentes critérios de inclusão, resultados, doses e duração dos ensaios .

Dificuldades adicionais na comparação das evidências apresentadas pelos ensaios clínicos foram enumeradas recentemente por Calderon et al. em um estudo de ensaios randomizados, duplo-cegos e placebo-controlados para SLIT sobre RA sazonal, realizados entre 2009 e 2013. O estudo descobriu que grandes variações são possíveis no escore máximo diário de sintomas, simplesmente com base no número de sintomas avaliados e sua definição. Os métodos de atribuição de escores diários de medicamentos dependem de quais medicamentos são permitidos, e da sua ponderação relativa. Os métodos de pontuação dos ensaios também variam, assim como os desenhos de ensaios e os métodos de análise .

A consequência desta heterogeneidade é que nem todos os produtos têm o mesmo nível de eficácia de acordo com as alegações de eficácia da EMA. Portanto, é importante que o clínico avalie criticamente a eficácia de acordo com o rótulo do produto individual.

Análises de custo-eficácia usam atualmente um horizonte temporal de 9 anos na avaliação, portanto, estudos de longo prazo são mais apropriados para extrapolação, pois fornecem dados adicionais incluindo implicações de um efeito modificador da doença nos orçamentos da saúde. Comparando a relação custo-efetividade entre produtos, deve-se prestar atenção à indicação do produto aprovado, geralmente refletindo o nível de evidência clínica. Os efeitos modificadores da doença a longo prazo têm sido demonstrados apenas para poucos produtos. Para tirar conclusões válidas, é necessário estar atento a estas questões, a fim de diferenciar entre produtos que apenas fornecem alívio sintomático e produtos que fornecem efeito de longo prazo modificador da doença .

O que isso significa para o profissional de saúde com respeito às opções de tratamento?

As avaliações econômicas apóiam o uso do AIT para complementar o tratamento sintomático em pacientes com alergia sazonal que é grave ou não controlada apenas pelo tratamento sintomático. No entanto, a falta de estudos para muitos produtos e a variação na metodologia e qualidade dos modelos econômicos de saúde utilizados com diferentes produtos torna a comparação direta um desafio. Todos os quatro estágios de eficácia definidos pela EMA fornecem uma base válida para uma avaliação de base produto a produto de exatamente quais alegações são válidas em relação ao benefício a longo prazo para o paciente e à relação custo-eficácia.

Na seleção das opções de tratamento para RA não controlada ou grave, os clínicos precisam equilibrar os antecedentes das restrições orçamentárias dos pagadores de cuidados de saúde com o benefício adicional a longo prazo do tratamento modificador da doença, tanto para o paciente quanto para os pagadores. As decisões de prescrição devem ser baseadas em evidências válidas do benefício real a longo prazo das várias opções de tratamento, e do potencial reconhecido dos produtos para oferecer alívio sintomático e/ou modificação da doença. medida que mais estudos forem concluídos, prevê-se que os padrões de desenho e condução de ensaios se tornarão mais homogêneos, permitindo um tratamento mais eficaz. Enquanto isso, os clínicos e pagadores são encorajados a consultar estudos específicos de produtos apropriados para demonstrar a eficácia de acordo com os quatro estágios de eficácia definidos pela EMA.

Acknowledgements

Os autores reconhecem a assistência médica por escrito do Dr. Vivienne Kendall, da Copentown Healthcare Consultants.

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