Lewis uma vez trabalhou como telemarketer vendendo alarmes de carros, um trabalho que ele detestava. Sua primeira aparição na televisão foi como um estudante rakish em um episódio inicial da série dramática inglesa A Touch Of Frost (1993) . Ele apareceu em Robinson Crusoe (1997) como Patrick Conner. Ele apareceu na produção de Jonathan Kent de Hamlet, interpretando Laertes. Esta produção foi vista por Steven Spielberg, que mais tarde lançou Lewis como Richard Winters em Band of Brothers, o primeiro papel de vários que lhe exigiu um sotaque americano credível.

Ele estava na série 2000 chamada Hearts and Bones como o interesse amoroso de Dervla Kirwan.

Subsequentemente, Lewis retratou Soames Forsyte na série The Forsyte Saga da ITV, o que lhe rendeu críticas positivas. Ele voltou aos EUA para estrelar no Dreamcatcher, um filme de Lawrence Kasdan sobre um homem que se torna possuído por um alienígena maligno. O personagem é americano, mas quando possuído ele assume um sotaque britânico. No rastro desse papel, ele estrelou em Keane como um manhattanita com um estado mental frágil que está à procura de sua filha desaparecida. Apesar da má bilheteria do filme, a atuação de Lewis no papel foi muito bem revista.

Ele interpretou Jeffrey Archer no especial de TV Jeffrey Archer: A Verdade. Desde 2004, ele tem aparecido em vários filmes, assim como na adaptação para a TV da BBC de 2005 da comédia de Shakespeare Much Ado About Nothing, como parte da temporada de ShakespeaRe-Told. Lewis interpretou o papel de Yassen Gregorovich no filme Stormbreaker. Em 2006, ele apareceu no drama Friends and Crocodiles da BBC, de Stephen Poliakoff. Ele apareceu na BBC’s Have I Got News for You como apresentador convidado várias vezes; em 10 de Novembro de 2006, 1 de Maio de 2009, 18 de Novembro de 2010, 27 de Abril 9 de Novembro de 2012 e 31 de Outubro de 2014.

Em 2008, Lewis estrelou como o personagem principal Charlie Crews na série de televisão americana Life on NBC. O programa estreou nos EUA em 26 de Setembro de 2007 e foi afectado pela greve de 2007-08 do Writers Guild of America. Apenas metade dos programas da primeira temporada foi produzida. Independentemente disso, o programa ganhou um prêmio AFI 2008 para a melhor série de televisão. Embora o programa tenha sido aclamado pela crítica, quando voltou na temporada de televisão seguinte, foi baralhado de noite para noite, e eventualmente cancelado pela NBC para limpar o seu espaço de tempo para o programa noturno menos caro, The Jay Leno Show.

Lewis apareceu, no ano seguinte, no papel principal em The Baker, um filme dirigido por seu irmão, Gareth. Damian assumiu um papel de apoio de Rizza em O Escapista, que ele também ajudou a produzir. Liderou o elenco na versão de Martin Crimp da comédia de Molière, O Misantropo, que estreou em dezembro de 2009 no Comedy Theatre, em Londres. Outros membros do elenco incluíam Tara Fitzgerald, Keira Knightley e Dominic Rowan.

Desde 2010, Lewis interpretou Tory Prime Minister Simon Laity em duas temporadas de número 10 na BBC Radio 4.

Ele interpretou Gareth, o pai de um fã de 11 anos do Liverpool F.C., no filme Will.

De 2011 a 2013, Lewis teve um papel de estrela como Sargento de Artilharia Nicholas Brody na série Showtime Homeland. Em 2013, ele narrou poesia para The Love Book App, uma “antologia interativa de literatura amorosa desenvolvida por Allie Byrne Esiri”.

Desde 2016, ele estrelou como o bilionário Bobby Axelrod na série Showtime Bilhões.

Lewis foi nomeado Oficial da Ordem do Império Britânico (OBE) nas Honras de Aniversário de 2014 para serviços de teatro.

Em uma entrevista com James Corden na televisão CBS em Fevereiro de 2021, o Príncipe Harry sugeriu, em tom de brincadeira, que Lewis fosse escolhido para interpretá-lo em quaisquer episódios futuros de “A Coroa” do Netflix.