Gestão da alergia às heparinas nos cuidados pós-operatórios: Alergia subcutânea e tolerância intravenosa
Cornelia S Seitz1, Eva-B. Brocker2, Axel Trautmann3
Dermatology Online Journal 14 (9): 4

1. Departamento de Dermatologia, Venerologia e Alergologia, Universidade de Würzburg, Alemanha. [email protected]
2. Direktorin der Universitäts-Hautklinik, Julius-Maximilians-Universität Würzburg, Chefe do Departamento de Dermatologia, Universidade de Wuerzburg. [email protected]
3. Departamento de Dermatologia, Venerologia e Alergologia, Universidade de Würzburg, Alemanha. [email protected]

Abstract

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Ignorar placas eritematosas ou eczematosas em torno dos locais de injecção são efeitos secundários bastante frequentes do tratamento com heparina e são sintomas clínicos de uma hipersensibilidade retardada às heparinas. Na maioria dos casos, a mudança da terapia subcutânea de heparina não fracionada para heparina de baixo peso molecular ou tratamento com heparinóides não proporciona melhora, devido à extensa reatividade cruzada. Curiosamente, foi demonstrado que pacientes com hipersensibilidade retardada às heparinas injetadas por via subcutânea toleram a aplicação intravenosa de heparina em testes de desafio controlado. Um paciente com hipersensibilidade retardada conhecida às heparinas recebeu o heparinoide, danaparoide, subcutâneo para profilaxia de trombose após cirurgia ortopédica. Após as primeiras injeções, desenvolveram-se placas eczematosas; a administração do anticoagulante foi continuada e gradualmente resultou em eczema generalizado apesar do tratamento com glicocorticóides tópicos e orais. Entretanto, o paciente necessitou de mais anticoagulação. Após a descontinuação das injeções subcutâneas e a mudança para heparina intravenosa, ocorreu uma rápida melhora e eliminação das lesões cutâneas. Portanto, em casos de hipersensibilidade retardada às heparinas injetadas por via subcutânea, a mudança da administração subcutânea para a heparina intravenosa pode ser justificada.

Introdução

Immobilização após cirurgia articular e óssea requer profilaxia de trombose peri- e pós-operatória. Na maioria dos casos são utilizadas heparinas não fracturadas ou de baixo peso molecular, de aplicação subcutânea, para anticoagulação. Comichão eritematosa ou placas eczematosas em torno dos locais de injecção são efeitos secundários bastante frequentes do tratamento com heparina e são os sintomas clínicos de uma hipersensibilidade retardada às heparinas. A latência habitual para o desenvolvimento de lesões características durante a terapia em curso é de 7 a 10 dias; no caso de sensibilização prévia e reexposição de lesões cutâneas aparecem dentro de 1 a 3 dias. O espectro das lesões cutâneas varia desde eritema leve com pouca infiltração até placas eczematosas típicas com papulovesículas localizadas sobre um fundo eritematoso infiltrado. Menos frequentemente, em casos com continuação de injeções subcutâneas apesar da reação local, pode ser observado um eczema generalizado ou exantema com acentuação ao redor dos locais de injeção. Testes de alergia de pacientes nestes estudos com um painel de diferentes preparações de heparina revelaram uma extensa reactividade cruzada entre as heparinas que excluíam um papel causal dos conservantes por vezes adicionados à solução de heparina, tais como metabissulfito de sódio, álcool benzílico, ou clorocresol.

Na maioria dos casos, a mudança da terapia subcutânea de heparina não fracionada para heparina de baixo peso molecular ou tratamento com heparinóides não proporciona melhora, devido à extensa reatividade cruzada. Teoricamente, a heparina intravenosa em indivíduos sensibilizados (ou seja, pacientes com hipersensibilidade retardada às heparinas subcutâneas) pode alcançar a pele através da circulação sanguínea e pode desencadear uma erupção hematogénica generalizada eczematosa. Entretanto, relatos prévios e nossos estudos anteriores, mostram que pacientes com hipersensibilidade retardada podem tolerar a aplicação intravenosa de heparina em testes de desafio controlado em data posterior.

Sinopse clínica

Após estabilização intramedular de uma longa fratura espiral do úmero, incluindo a cabeça umeral com uma unha travada, uma mulher obesa de 69 anos (índice de massa corporal = 45) com histórico de hipersensibilidade retardada às heparinas foi administrado subcutaneamente o danaparoide heparinoide (Orgaran™, contém o conservante metabissulfito de sódio) duas vezes ao dia para profilaxia de trombose venosa profunda. Um ano antes ela tinha experimentado o ocular local e prurido após injeções subcutâneas de enoxaparina (Clexane™, não contém conservante) e dalteparina (Fragmin™, não contém conservante), respectivamente. Desta vez, apenas um dia após a primeira injeção de danaparoide, ela desenvolveu eritema infiltrado com pápulas e vesículas, consistente com dermatite de contato alérgica, ao redor dos locais de injeção. A paciente necessitou de anticoagulação adicional e as injeções subcutâneas foram continuadas, inicialmente no abdômen inferior e posteriormente em áreas não afetadas da parte superior das coxas. Nos dias seguintes desenvolveu-se uma erupção eczematosa generalizada que não pôde ser controlada nem por glucocorticóides tópicos nem por glicocorticóides orais.

No 6º dia de pós-operatório o paciente foi transferido da unidade de cirurgia ortopédica para o departamento de dermatologia. Apresentou eczema generalizado no tronco e extremidades proximais (Figs. 1a, 1b, 1c). O exame clínico, neste momento, revelou locais de injeção nas coxas superiores onde as placas eczematosas ainda apresentavam uma configuração redonda (Fig. 1d).

Histopatologia revelou espongiose epidérmica acompanhada por um infiltrado linfocitário perivascular superficial (Figs. 2a, 2b).

Figura 1a	Figura 1b

Figura 1c	Figura 1d

Figura 1. 1a: Erupção eczematosa generalizada 6 dias após o início da terapia anticoagulante com injeções subcutâneas de danaparoides duas vezes ao dia. 1b: Regiões intertriginosas mostram acentuação da inflamação eczematosa da pele, por exemplo, close-up da região submamária. 1c: Foram administradas injecções de Danaparoid durante os primeiros 3 dias no abdómen inferior. No sexto dia, devido à confluência e propagação de lesões eczematosas no abdómen inferior, as placas únicas iniciais em torno dos locais de injecção já não puderam ser identificadas. 1d: A partir do dia 4, o danaparoid foi injectado na parte superior da coxa. Aqui, um local de injecção ainda pode ser discriminado apesar da confluência e propagação do eczema.

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Figure 2a	Figure 2b
Figure 2a & 2b. A histopatologia mostra linfócitos dérmicos infiltrando-se na epiderme espongiosa, dando origem ao aspecto clínico eczematoso.

Tendo em conta tanto a apresentação clínica como a história anterior de alergia do paciente, foi estabelecido o diagnóstico de hipersensibilidade retardada às heparinas e heparinóides subcutâneos. Considerando nossa experiência anterior em pacientes com tolerância intravenosa às heparinas, decidimos interromper as injeções subcutâneas de heparinoides e administrar a heparina não fracionada (Liquemin™) por via intravenosa (15.000 UI/24h) sem teste prévio de alergia. Durante a terapia com heparina intravenosa e a aplicação concomitante de glicocorticóides tópicos, o eczema foi eliminado no prazo de uma semana.

Discussão

Allergy to subcutaneously injected heparin is a common problem in the postoperative care of orthopedic patients who require anticoagulation due to immobilization. Heparinóides alternativos foram procurados inicialmente devido à complicação da trombocitopenia induzida por anticorpos. Embora o danaparoide tenha uma reactividade cruzada muito baixa com a heparina para ligação por anticorpos induzidos pela heparina, reagiu cruzadamente com a heparina na produção de hipersensibilidade do tipo retardado. A hipersensibilidade retardada às heparinas é normalmente desencadeada pela exposição da pele devido a injeções subcutâneas. O sexo feminino e a obesidade são fatores de risco para o desenvolvimento de hipersensibilidade retardada às heparinas, implicando influências hormonais e metabólicas. A aplicação intravenosa de heparina em indivíduos sensibilizados pode teoricamente resultar em um eczema generalizado. Curiosamente, os doentes afectados desenvolvem sintomas alérgicos apenas a heparinas e heparinóides administrados por via subcutânea, mas toleram a administração intravenosa . Uma explicação para este fenómeno pode ser uma ligação não específica das heparinas às proteínas e outras macromoléculas após a injecção subcutânea. Neste contexto, as diferenças na apresentação e processamento dos antígenos de heparina provavelmente dependem da modalidade de aplicação. Entretanto, os determinantes antigênicos da molécula de heparina ainda não foram elucidados. Sempre, a condição mais importante no diagnóstico diferencial das placas eritematosas e eczematosas após o tratamento subcutâneo com heparina deve ser lembrada: a necrose cutânea induzida pela heparina pode inicialmente assemelhar-se a uma hipersensibilidade retardada à heparina.

Devido à imobilização pós-operatória e fatores de risco adicionais incluindo obesidade, a anticoagulação para profilaxia de trombose venosa profunda foi estritamente necessária para nosso paciente. Para determinar o melhor regime de tratamento nestas circunstâncias, há vários pontos que devem ser considerados. Primeiro, há um alto grau de reactividade cruzada entre todas as heparinas não fracturadas e de baixo peso molecular. Portanto, uma simples mudança para outra preparação subcutânea de heparina não é aconselhável. Uma dermatite eczematosa generalizada é o sinal de um alto grau de sensibilização às heparinas e heparinóides, ou seja, aos polissacáridos aniônicos. O pentosanpolissulfato (um heparinóide semi-sintético) e o pentasacarídeo sintético, fondaparinux, também são polissacarídeos aniônicos e, portanto, é provável que haja reactividade cruzada. As hirudinas recombinantes (lepirudina, desirudina, bivalirudina) e outros inibidores diretos de trombina, como o argatroban, são alternativas potenciais à anticoagulação intravenosa com heparinas. Entretanto, o uso desses compostos alternativos pode representar um desafio, pois não há antídotos disponíveis para casos de overdose e podem ocorrer complicações hemorrágicas. Além disso, desirudina, bivalirudina e argatroban têm restrições de aplicação e é óbvio que, apesar da aprovação de novos anticoagulantes, as heparinas continuam sendo a medicação de primeira escolha.

Este relato de caso ilustra aspectos importantes da alergia de tipo retardado às heparinas injetadas por via subcutânea e fornece uma abordagem para o manejo dos pacientes afetados em ambientes clínicos de rotina:

1. Em caso de hipersensibilidade retardada às heparinas, o alto grau de reactividade cruzada de vários polissacáridos aniónicos, ou seja, heparinas e heparinóides semi-sintéticos, tem de ser considerado.

2. Reacções de hipersensibilidade alérgica não são respostas de tudo ou nada, mas podem apresentar-se como um espectro de sintomas, dependendo do grau de sensibilização. Os pacientes com um grau de sensibilização bastante baixo podem apenas desenvolver placas eritematosas em torno dos locais de injecção. A sensibilização severa, como no nosso caso, começa como uma reação eczematosa local pronunciada. No entanto, a continuação das injeções de heparina nesses casos pode levar ao desenvolvimento de uma erupção generalizada.

3. A administração intravenosa de heparina é geralmente tolerada por pacientes com hipersensibilidade retardada a heparinas e heparinóides injetados por via subcutânea. Em casos urgentes, o uso intravenoso de heparina sem teste prévio de alergia pode ser necessário e justificado de acordo com os dados atuais.

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