Tabela I.

TSH	Free T4	Antititiroid antibodies
Increased, in combination with decreased free T4diagnostic of primary hypothyroidism	Decreased, em combinação com o aumento do diagnóstico de TSH do hipotiroidismo primário	presente, indicativo de doença auto-imune da tiróide, mas nem sempre presente; TPOAb e TgAb são frequentemente utilizados em combinação

Há algum factor que possa afectar os resultados do laboratório? Em particular, o seu paciente toma algum medicamento – medicamentos OTC ou ervas – que possa afectar os resultados laboratoriais?

Interferências podem obscurecer o diagnóstico da doença de Hashimoto ou complicar a monitorização da eficácia da terapia de substituição da tiróide.

Os testes de tiróide são realizados por imunoensaio, no qual ligandos rotulados e não rotulados competem por um número limitado de sítios de anticorpos, ou ensaios imunométricos, nos quais um anticorpo é ligado a uma superfície sólida em vez de um anticorpo. A reatividade cruzada de auto-anticorpos ou anticorpos heterófilos pode afetar a precisão diagnóstica de testes competitivos baseados em ligação.

O termo anticorpos heterofílicos é frequentemente aplicado vagamente a anticorpos relativamente fracos com múltiplos locais de actividade, conhecidos como auto-anticorpos, observados em desordens imunitárias; anticorpos amplamente reactivos induzidos por infecções ou exposição a terapia contendo anticorpos monoclonais de rato (HAMA); ou imunoglobulinas anti-animais humanas produzidas contra antigénios específicos bem definidos, após exposição a agentes terapêuticos contendo antigénio animal ou por imunização por coincidência através da exposição a antigénios animais.

Estes últimos, Anticorpos Animais Humanos (HAAA), são reactores fortes. O HAMA e o HAAA afectam mais os ensaios imunométricos do que os simples imunoensaios competitivos. Nos ensaios imunométricos, o HAMA e o HAAA podem formar uma ponte entre os anticorpos de captura e de sinal. Anticorpos automáticos e interferências de anticorpos heterofílicos podem por vezes ser detectados simplesmente usando um método de fabricante diferente que emprega um anticorpo ligeiramente diferente. Testes em que diluições são aceitáveis, como T4 total, T3 total ou TSH, mas não T4 livre ou T3 livre, podem ser verificados quanto à linearidade de resposta para ajudar a identificar a interferência de anticorpos heterofílicos.

Os hormônios mais circulantes da tireóide estão ligados à proteína. Apenas a hormona que está livre é biologicamente activa. Variações nas proteínas de ligação causarão variações nas concentrações de hormônios totais. Em geral, o soro TSH é menos afectado por problemas de ligação do que o T3 e o T4, e o T4 é ligado com mais força do que o T3. T3 e T4 circulam no corpo ligado à globulina de ligação à tiróide (TBG); transtiretina, formalmente conhecida como pré-albumina de ligação à tiroxina; e albumina sérica. As mudanças fisiológicas para uma maior ligação hormonal total irão diminuir a hormona livre disponível. Teoricamente, T3 e T4 livres não são afetados analiticamente pela ligação, mas na realidade, todos os métodos livres são dependentes em graus variados.

Fenitoína, carbamazepina, aspirina e furosemida competem com o hormônio tiroidiano por sítios de ligação protéica e, assim, aumentam agudamente os hormônios livres e reduzem os hormônios totais. Eventualmente, um equilíbrio normal é restabelecido onde os níveis livres normalizam à custa dos níveis totais.

Heparina estimula a lipoproteína lipase, libertando ácidos gordos livres, que inibem a ligação total da proteína T4 e elevam os ácidos gordos livres T4.

Ácidos gordos livres são conhecidos por afectarem alguns métodos.

Estrogénios aumentam o TBG, aumentando o total de hormonas da tiróide.

Doenças hepáticas, andrógenos e síndrome nefrótica diminuem o TBG, diminuindo o total de hormonas da tiróide.

Ácido acético indolésio, que se acumula na uremia, pode interferir com a ligação da tiróide.

A gravidez está associada a níveis mais baixos de albumina. Portanto, os métodos dependentes da albumina não são adequados para acessar o estado da tireóide durante a gravidez.

Os níveis deTSH diminuem no primeiro trimestre da gravidez em parte devido ao aumento do total de T3 e T4 devido ao aumento do TBG. O total de T3 e T4 também é aumentado no primeiro trimestre pelo aumento da Gonadotropina Coriônica Humana (HCG), que é estruturalmente e, em certa medida, funcionalmente semelhante à TSH.

Glucocorticosteróides podem diminuir a T3 e inibir a produção de TSH. Esta interação é de particular preocupação em pacientes doentes, hospitalizados, nos quais a TSH elevada no hipotiroidismo primário pode ser obscurecida.

Propanolol tem um efeito inibitório na conversão de T4 para T3. Oitenta por cento de T3 é produzido enzimaticamente em tecido não-tiróide por 5 monodeiodinações de T4.

Free T3 e Free T4 são frequentemente dependentes do método.

Métodos que usam etiquetas fluorescentes podem ser afetados pela presença de agentes terapêuticos ou de diagnóstico relacionados ao fluoróforo.

Que resultados laboratoriais são absolutamente confirmatórios?

Se houver uma pergunta sobre a causa de um bócio associado ao hipotiroidismo, uma aspiração com agulha fina examinada citologicamente pode confirmar a presença de tiroidite auto-imune.

Foi sugerido que a melhor confirmação do hipotiroidismo, em geral, é uma avaliação da resposta a uma administração experimental de suplementação da tireóide em pacientes com sintomas de hipotiroidismo.

Testes de TSH isolados podem não ser preditivos de distúrbios auto-imunes nos quais a TSH pode estar normal, elevada ou deprimida.

Que testes devo solicitar para confirmar minha Dx clínica? Além disso, que testes de seguimento podem ser úteis?

Up a 20% dos doentes com hipotiroidismo auto-imune têm anticorpos contra o receptor TSH, que impedem a ligação com TSH. Os anticorpos bloqueadores do receptor TSH são difíceis de analisar.

Existem alguns factores que possam afectar os resultados do laboratório? Em particular, o seu paciente toma algum medicamento – medicamentos OTC ou ervas – que possa afectar os resultados laboratoriais?

É importante que a doença de Hashimoto seja tratada de forma apropriada. Se a terapia de substituição for inadequada, a glândula tiróide continuará a aumentar e os níveis de colesterol podem aumentar. Tal hipercolesterolemia é geralmente vista como um aumento da lipoproteína de baixa densidade, o que coloca o paciente em maior risco de aterosclerose. O hipotiroidismo também pode levar a um aumento do coração e, em casos raros, a uma insuficiência cardíaca. A doença de Hashimoto também está associada a um aumento da taxa de defeitos congênitos, se não for tratada adequadamente. Se a terapia de substituição for demasiado forte, podem desenvolver-se sintomas de hipertiroidismo, colocando uma tensão excessiva no coração e aumentando o risco de osteoporose.

Desde que a doença de Hashimoto é uma desordem do sistema imunitário, os doentes com a doença têm um risco estatisticamente aumentado de desenvolver outras desordens auto-imunes, tais como diabetes insulino-dependente, artrite reumatóide, anemia perniciosa, doença de Addison, menopausa precoce, vitiligo, púrpura trombocitopénica, ou lúpus eritematoso.

Uma combinação de T4 livre elevado e TSH elevado pode ser uma indicação de não conformidade terapêutica. A ingestão aguda de levothyroxina perdida (L-T4) imediatamente antes de uma visita clínica irá elevar o T4 livre mas não normaliza o TSH devido a um “efeito de atraso”. O T4 gratuito é o indicador de curto prazo, enquanto que o TSH é um indicador de longo prazo. Como o TSH é o indicador de longo prazo, ele não é influenciado pelo tempo de ingestão de L-T4.

Quando se testa o T4 livre, a dose diária de L-T4 deve ser retida até após a amostragem, pois o T4 livre é significativamente aumentado acima da linha de base por até 9 horas após a ingestão de L-T4. Idealmente, o L-T4 deve ser tomado antes de comer, à mesma hora todos os dias, e pelo menos 4 horas após a ingestão de outros medicamentos. Muitos medicamentos e mesmo vitaminas e minerais podem influenciar a absorção do L-T4. O L-T4 não deve ser tomado com suplementos de ferro.

As pacientes não devem mudar de marca para marca de L-T4 e as prescrições não devem ser escritas genericamente, pois isso permitirá a mudança de marca para marca. Embora as concentrações declaradas de L-T4 possam ser as mesmas, existem ligeiras variações entre os fabricantes farmacêuticos em termos de biodisponibilidade. Além disso, as recomendações de armazenamento de medicamentos devem ser escrupulosamente seguidas. O medicamento deve ser armazenado longe da umidade, luz e aumento de temperatura. Ao encomendar o medicamento é melhor evitar o verão para envio.

TSH ou níveis de T4 grátis podem ser diagnosticados enganosamente durante os períodos de transição da função instável da tiróide. Muitas vezes esses períodos de transição ocorrem na fase inicial do tratamento do hiper ou hipotiroidismo ou da mudança da dose de L-T4. Leva 6-12 semanas para que a secreção de TSH pituitária se re-equilibre para o novo estado do hormônio tiroidiano. Períodos semelhantes de estado instável da tiróide podem ocorrer após um episódio de tireoidite.

Níveis T4 livres ou T4 livres podem ser diagnosticados erroneamente em casos de anormalidades na função hipotalâmica ou pituitária em que o feedback negativo habitual não é visto e a TSH pode permanecer dentro das faixas normais.

Níveis T4 livres e TSH livres têm especificidade reduzida em pacientes hospitalizados com doença nãotireóide. A maioria dos pacientes hospitalizados tem baixo total sérico T3 e T3 livre. Essas anormalidades são observadas tanto com doença aguda quanto crônica não-tiróide e acredita-se que seja o mau funcionamento da inibição central do hormônio liberador hipotalâmico. As diretrizes da National Academy of Clinical Biochemistry para testar pacientes hospitalizados com doença nãotiróide incluem:

• A doença aguda ou crônica nãotiróide tem efeitos complexos nos testes de função tireoidiana. Sempre que possível, os testes diagnósticos devem ser adiados até que a doença esteja resolvida, exceto nos casos em que haja sugestão de presença de disfunção tireoidiana.

• Os médicos devem estar cientes de que alguns testes de tireóide não são intrinsecamente interpretáveis em pacientes gravemente doentes ou pacientes que recebem múltiplos medicamentos.

• TSH na ausência de dopamina ou terapia com glucocorticóides é o teste mais confiável.

• Testes de TSH no paciente hospitalizado devem ter uma sensibilidade funcional inferior a 0,02 mIU/L. Caso contrário, pacientes doentes, hipertiróides com TSH profundamente baixa não podem ser diferenciados de pacientes com supressão transitória leve da TSH causada por doença nãotiróide.

• Uma T4 anormal livre na presença de doença somática grave não é confiável. Em pacientes hospitalizados, o teste T4 anormal livre deve refletir ao T4 total. Se tanto o T4 livre quanto o T4 total forem anormais na mesma direção, pode existir uma condição tireoidiana. Anormalidades T4 livres de discordância e T4 totais são mais provavelmente o resultado de doença, medicação ou um artefato de teste.

• Anormalidades T4 totais devem ser consideradas em conjunto com a gravidade da doença do paciente. Um T4 baixo em pacientes não internados em terapia intensiva é suspeito de hipotireoidismo, já que baixos níveis totais de T4 em doenças nãotireoidianas em pacientes hospitalizados são mais freqüentemente vistos na sepse. Se um T4 total baixo não estiver associado a uma TSH elevada e o paciente não estiver profundamente doente, o hipotiroidismo secundário a uma deficiência hipofisária ou hipotalâmica deve ser considerado.

• Reverso T3 formado pela perda de um grupo de iodo de T4 onde a posição dos átomos de iodo no anel aromático é revertida raramente é útil no ambiente hospitalar, pois paradoxalmente valores normais ou baixos podem resultar de função renal comprometida e baixas concentrações de proteínas de ligação.

Faixas de referência específicas para trimestres devem ser usadas na gravidez.

Durante a gravidez, os estrogênios aumentam os níveis de TBG para 2-3 vezes os níveis de pré-gravidez. Esta ligação dos turnos é tal que o total T3 e o total T4 são aproximadamente 1,5 vezes os níveis de não gravidez na 16ª semana de gestação.

TSH também é alterado durante a gravidez. A TSH é diminuída no primeiro trimestre devido à atividade estimuladora da tireóide do HCG. O declínio da TSH está associado a um modesto aumento do T4 livre em relação ao TBG aumentado. Em aproximadamente 2% das gravidezes o aumento do T4 livre leva a uma condição conhecida como tireotoxicose transitória gestacional. Esta condição pode estar associada à hiperemese.

No segundo e terceiro trimestres, os níveis de hormônio livre diminuem 20-40% abaixo dos intervalos de referência.

Pacientes grávidas que recebem substituição de L-T4 podem precisar de uma dose aumentada para manter uma TSH normal e T4.

TSH livre tem uma meia-vida muito curta de 60 minutos e está sujeita à variação circadiana e diurna que atinge um pico durante a noite e atinge um nadir entre 10h e 16h. T4 tem uma meia-vida muito mais longa de 7 dias.

De notar que há uma diminuição contínua na razão TSH/livre T4 desde a meia-gestação até à conclusão da puberdade. Na idade adulta, a TSH aumenta nos idosos. Faixas de referência relacionadas à idade, ou pelo menos faixas de referência ajustadas pela razão, devem ser usadas para estas análises.

Para que uma mudança no valor da análise tenha significado clínico, a diferença deve levar em consideração as variabilidades analíticas e biológicas. A magnitude da diferença nos valores dos testes de tireóide refletindo a significância clínica ao monitorar a resposta de um paciente à terapia é:

• T4 28 nmol/L (2.2 μg/dL)

• free T4 6 pmol/L ( 0,5 ng/dL)

• T3 0.55 nmol/L (35 ng/dL)

• free T3 1,5 pmol/L (0,1 ng/dL)

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• TSH 0,75 mIU/L

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