Abstract

Background e Aim. O espessamento da parede da vesícula biliar e o comprometimento da contratilidade são atualmente relatados em pacientes cirróticos e freqüentemente relacionados à hipertensão portal e falência hepática. O objetivo deste trabalho foi avaliar, pelo método ultra-sonográfico, a espessura da parede da vesícula biliar e o esvaziamento da vesícula biliar após uma refeição padrão em indivíduos normais e em pacientes com cirrose hepática compensada sem cálculos biliares. Métodos. Foram estudados 23 pacientes com cirrose hepática classe A de Child-Pugh e 20 controles saudáveis. Foram calculados a espessura da parede da vesícula biliar (TPG), o volume de jejum da vesícula biliar (VF), o volume residual (VR) e a percentagem máxima de esvaziamento (%E). Também foram realizadas medidas de velocidade média portal, fluxo venoso portal e albumina sérica. A análise estatística foi avaliada pelo “teste t” de Student para dados não pareados. Resultados. O TBC foi cm em pacientes cirróticos e cm em controles (). VF e VD foram, respectivamente, e em cirróticos, e em voluntários saudáveis (). %E foi menor nos cirróticos () em comparação com os controles (; ). Conclusões. Em pacientes com cirrose hepática compensada sem cálculos biliares a espessura da parede da vesícula biliar é aumentada enquanto sua contratilidade é reduzida. Estas alterações estruturais e funcionais precoces poderiam desempenhar um papel na formação de cálculos biliares em estágios mais avançados da doença.

1. Introdução

O espessamento da parede da vesícula biliar e o comprometimento da contratilidade são atualmente relatados em pacientes cirróticos, mas a maioria dos estudos publicados foram realizados em pacientes com hipertensão portal e insuficiência hepática .

O espessamento da parede da vesícula biliar difusa é uma alteração inespecífica causada por várias doenças, incluindo tanto doenças intrínsecas (colecistite aguda e carcinoma da vesícula biliar) como doenças extraclecísticas, tais como hepatite aguda, cirrose hepática, hipoalbuminemia, insuficiência cardíaca congestiva, síndrome da imunodeficiência adquirida, pancreatite, mieloma e pielonefrite aguda.

O esvaziamento vesical em resposta a uma refeição é um fenômeno fisiológico, coordenado principalmente pela taxa de esvaziamento gástrico dos alimentos em duodeno e pela liberação subsequente de colecistoquinina (CCK), que desencadeia, contração da vesícula biliar. Em indivíduos normais o esvaziamento da vesícula biliar é afetado por vários fatores: idade, área da superfície corporal, espessura da parede, volume de jejum, fatores hormonais e composição das refeições. A contratilidade da vesícula biliar prejudicada tem sido sugerida para aumentar a incidência de cálculos biliares em pacientes cirróticos, embora resultados incongruentes sejam relatados .

O ultrassom em tempo real (US) é o método utilizado para visualização direta da vesícula biliar sob condições fisiológicas e patológicas, uma vez que permite medições repetidas em intervalos curtos e fornece informações para o estudo da espessura da parede da vesícula biliar, conteúdo e contração. A avaliação ultra-sonográfica das dimensões do baço e do diâmetro da veia porta é um método não-invasivo útil, capaz de levar ao diagnóstico de hipertensão portal. Além disso, a ecodopplerometria é capaz de avaliar quantitativamente o fluxo portal e a velocidade média do sangue. Uma correlação significativa entre a redução da velocidade do fluxo portal e a gravidade da doença, avaliada pelo escore Child-Pugh, é relatada na literatura.

O objetivo do nosso estudo foi avaliar, pelo método ultra-sonográfico, a espessura da parede da vesícula biliar e o esvaziamento após uma refeição padrão em indivíduos normais e em pacientes com cirrose hepática Child-Pugh classe A sem cálculos biliares e verificar se cirrose hepática compensada, sem sinais de hipertensão portal, poderia determinar alterações e/ou disfunções da parede da vesícula biliar.

2. Pacientes e Métodos

O estudo envolveu 23 pacientes consecutivos (13 homens e 10 mulheres; média de idade 54,5 anos, variação 42-67; média de IMC 23,8 kg/m2, variação 18,2-26) afetados por cirrose hepática Child-Pugh classe A sem cálculos biliares. O diagnóstico de cirrose hepática foi feito com base em características clínicas e bioquímicas e confirmado por exame histológico. A ultra-sonografia abdominal e endoscopia gastrointestinal foram realizadas para excluir a presença de esplenomegalia, ascite subclínica, varizes gastroesofágicas e gastropatia portal hipertensiva.

A etiologia da cirrose foi viral em 16 pacientes (69,5%), alcoólica em 4 pacientes (17,4%), mista alcoólica/HBV em 2 pacientes (8,7%) e auto-imune em 1 paciente (4,3%).

A classe criança-Pugh foi atribuída com base nas características bioquímicas e clínicas.

O grupo controle incluiu 20 indivíduos saudáveis (10 homens e 10 mulheres; média de idade 53,6 anos, variação 43-66; média de IMC 22,8 kg/m2, variação 18-24,8).

Todos os indivíduos incluídos no estudo eram não fumantes e não estavam tomando nenhuma medicação que afetasse a motilidade gastrointestinal; nenhum deles havia sido submetido a qualquer cirurgia gástrica ou ileal, e nenhum era diabético.

A Comissão de Revisão Institucional do Hospital Local reviu este protocolo e o estudo estava de acordo com as diretrizes éticas da Declaração de Helsinki de 1975. Foi obtido o consentimento livre e esclarecido por escrito de cada sujeito.

Um único operador realizou todos os exames ultra-sonográficos tanto em pacientes cirróticos como em controles. Os exames de ultra-som bidimensional e doppler em tempo real foram realizados utilizando um transdutor de 3,5 MHz (Logiq P5 Pro, GE Healthcare). A vesícula biliar foi examinada por meio das imagens obtidas em decúbito dorsal e lateral esquerdo, a fim de avaliar a espessura da parede, eixo mais longo, largura e profundidade; a veia porta foi estudada em decúbito dorsal e respiração suspensa.

Na manhã do exame, após uma noite de jejum, foram realizadas medidas basais da espessura da parede da vesícula biliar (TPB), diâmetro da veia porta (DP), área transversal portal (CSA), velocidade média portal (VP), fluxo da veia porta (FVP) e volume de jejum da vesícula biliar (VF) em todos os sujeitos.

GWT foi medido em varredura longitudinal com feixe de ultra-som orientado ortogonalmente ao nível da parede anterior da vesícula biliar. A DP foi avaliada durante a respiração suspensa normal, medindo a distância entre a parede anterior e posterior, no ponto em que a veia atravessa a artéria hepática. A média das três medidas obtidas no exame longitudinal e transverso foi aceita como diâmetro portal. A área da secção transversal foi calculada através da fórmula: assumindo a secção da veia como circular.

Para avaliar a PV, a veia porta foi primeiramente visualizada ao longo de seu eixo longitudinal e, em seguida, um volume de amostra, metade do tamanho do diâmetro do vaso, foi posicionado no meio da luz do vaso, no ponto de cruzamento com a artéria hepática. O ângulo Doppler foi ajustado abaixo de 60 graus e a velocidade média do fluxo foi calculada automaticamente pelo equipamento a partir da análise espectral. A freqüência de repetição de pulso e o filtro de parede foram ajustados em 4 KHz e 100 Hz, respectivamente. Os valores foram obtidos calculando a média de três medidas da velocidade média portal. A variabilidade intra-observador na medida bidimensional e doppler foi avaliada examinando 15 pacientes e 8 sujeitos de controle três vezes cada um pelo mesmo operador (A.B.). A variabilidade global foi inferior a 8%. O volume da vesícula biliar foi calculado usando a fórmula elipsóide , onde comprimento, largura e profundidade . O comprimento e profundidade máximos foram tomados após a visualização da vesícula biliar no plano longitudinal; a largura máxima foi tomada no plano transversal. O VF foi calculado como média de duas medidas realizadas no intervalo de 5 minutos.

Blood também foi traçado a fim de avaliar os níveis de albumina tanto nos pacientes quanto nos controles.

Cada sujeito foi então convidado a comer, em cerca de 15 minutos, uma refeição sólida padrão de 650 Kcal composta de massa (40 g), hambúrguer de carne (100 g), pão (50 g), salada (200 g), uma maçã (200 g). A composição nutricional da refeição foi de 19% de proteínas (30,8 g), 30% de lípidos (21,6 g), 51% de carboidratos (82,9 g) e 3,2 g de fibras vegetais.

Permitida a fase de defasagem do esvaziamento gástrico sólido, o volume da vesícula biliar foi medido inicialmente sessenta minutos após o início da refeição (tempo 0). Outras medidas foram obtidas aos 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 135 minutos e depois continuaram em intervalos de 15 minutos até o final da contração da vesícula biliar, para garantir que o volume residual real fosse atingido e o reabastecimento fosse iniciado. O volume residual (VR, o menor volume após a refeição de teste) e a porcentagem de esvaziamento () foram calculados.

3. Análise estatística

GWT foi expresso em cm e os volumes da vesícula biliar (VF e VR) foram expressos em cm3. A DP foi expressa em mm, a PV em cm/seg, e a FV em mL/min. Os resultados foram expressos em . As diferenças entre os grupos foram analisadas realizando o teste de Student bicaudal para dados não pareados com significância estatística definida em nível.

4. Resultados

Características clínicas e demográficas de pacientes cirróticos e controles saudáveis são relatados na Tabela 1. As medidas de doppler e ultra-som bidimensional são relatadas nas Tabelas 2 e 3.

GWT foi significativamente maior em pacientes cirróticos Child-Pugh classe A ( cm) do que em indivíduos de controle ( cm; ). Os níveis de albumina foram g/dL no grupo cirrótico e g/dL nos controles (). Nos pacientes cirróticos, a DP média foi mm, a PV média foi cm/seg e a FVP média foi mL/min. Nos indivíduos controle, a DP média foi mm, a VP média foi cm/seg e a FVP média foi mL/min. Não foi observada diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos quando comparamos DP média (), VP média () e FVP média ().

VF média foi maior nos pacientes cirróticos Child-Pugh classe A ( cm3) do que nos controles ( cm3) e a diferença foi estatisticamente significativa ().

O VD médio foi alcançado aos 135 minutos em cirróticos Child-Pugh A e aos 110 minutos em controles saudáveis. O VD foi significativamente maior ( cm3) nos cirróticos do que nos controles ( cm3; ), enquanto o %E máximo foi menor nos cirróticos () em relação aos controles (; ). As curvas de esvaziamento da vesícula biliar são relatadas tanto em pacientes cirróticos Child-Pugh classe A quanto em controles saudáveis (Figura 1).

Figura 1

Curvas de esvaziamento da vesícula biliar após a refeição de teste em pacientes cirróticos Child-Pugh classe A e em controles saudáveis (). O asterisco indica diferença estatística significativa em cirróticos () versus controles.

Não foi observada diferença significativa no volume da vesícula biliar e esvaziamento entre cirróticos com abuso crônico de álcool.

5. Discussão

Em cirrose hepática, o espessamento da parede da vesícula biliar é frequentemente observado e é frequentemente relatado em associação com hipertensão portal. Em um modelo de cirrose de hamster, a hipertensão portal foi associada com edema submucoso e áreas de vasos dilatados na parede da vesícula biliar. Essas alterações histológicas estavam relacionadas ao espessamento da parede da vesícula biliar e associadas à contratilidade da parede. Em um trabalho anterior, demonstramos espessamento significativo da parede da vesícula biliar em pacientes cirróticos com ascite. No presente estudo, observamos espessamento da parede em quase todos os pacientes cirróticos hepáticos Child-Pugh classe A. Estes pacientes não apresentavam sinais clínicos de hipertensão portal: não apresentavam esplenomegalia, varizes gastroesofágicas ou gastropatia hipertensiva.

É bem sabido que a hipertensão portal tem um papel crucial na transição da fase pré-clínica para a fase clínica da cirrose hepática. Ela contribui para a ocorrência de ascite e encefalopatia e causa diretamente o desenvolvimento de circulação colateral e hemorragia varicosa. Até o momento, a pressão portal só pode ser medida por métodos invasivos e o cálculo do gradiente de pressão da veia hepática (HVPG), com a cateterização de uma veia hepática por via femoral ou jugular, é o mais utilizado.

A avaliação quantitativa do fluxo sanguíneo portal, pelo método de ultra-som doppler, é afetada por diferentes condições fisiológicas e hemodinâmicas. O fluxo sanguíneo portal é normalmente normal em sujeitos cirróticos devido ao aumento do calibre portal. Por outro lado, a velocidade média do portal é frequentemente reduzida. Este parâmetro tem sido relacionado com a progressão da hipertensão portal, embora na verdade não tenhamos um valor limiar absoluto discriminando entre sujeitos normais e pacientes cirróticos.

Em nosso estudo, não foram encontradas diferenças estatísticas no diâmetro portal e nos parâmetros doppler entre cirróticos e indivíduos normais. Os mesmos resultados foram observados quando comparamos diferentes grupos de pacientes cirróticos, de acordo com a etiologia da doença hepática. Portanto, assumimos que, pelo menos em pacientes Child-Pugh classe A, a hipertensão portal não é a causa fundamental do espessamento da parede da vesícula biliar.

Estudos transversais relataram que a hipoalbuminemia é um fator determinante importante no espessamento da parede da vesícula biliar, enquanto outros estudos não demonstraram tal correlação. Nossos pacientes mostraram níveis reduzidos de albumina em comparação com indivíduos normais. A hipoalbuminemia, causando edema e alterações estruturais da parede da vesícula biliar, poderia induzir espessamento da parede e também afetar a contratilidade da vesícula biliar. Portanto, os mecanismos responsáveis pelo espessamento da parede parecem ser precoces e ativos nos estágios iniciais da cirrose hepática e precedem o início da hipertensão portal.

alguns estudos demonstraram que em indivíduos sem litíase, o volume da vesícula biliar está aumentado na população acima dos 50 anos de idade, como descrito anteriormente para o ducto biliar comum e para o sistema ductal pancreático. Um aumento do volume da vesícula biliar, causando um defeito de motilidade e estase biliar, poderia ter um papel importante na formação de pedras. Nosso estudo mostrou que tanto o volume de jejum da vesícula biliar quanto o volume residual foram significativamente aumentados em pacientes cirróticos Child-Pugh classe A sem cálculos biliares. Provavelmente estas alterações ocorrem antes do início dos sinais clínicos e ultra-sonográficos de hipertensão portal. Enquanto a existência de maiores volumes de jejum na vesícula biliar em cirrose hepática é comumente aceita, poucos resultados em relação ao esvaziamento da vesícula biliar têm sido relatados na literatura. Nossos dados mostram que em pacientes cirróticos do fígado classe A com cirrose hepática infantil a percentagem máxima de esvaziamento da vesícula biliar foi reduzida, sugerindo uma redução geral da contratilidade da vesícula biliar.

Até o momento, a maioria dos estudos envolveu pacientes com sinais e sintomas de hipertensão portal; em alguns estudos, verificou-se que a hipocontratilidade da vesícula biliar estava relacionada com a gravidade da cirrose hepática . No entanto, a causa do esvaziamento da vesícula biliar deficiente ainda não foi estabelecida. Em condições fisiológicas, a atividade contrátil da vesícula biliar é regulada principalmente pelo CCK, cujos níveis são frequentemente aumentados na cirrose. Por outro lado, os pacientes com cirrose mostram concentrações elevadas de soro de sal biliar que inibem directamente a contracção da vesícula biliar induzida pelo CCK, contribuindo para o comprometimento do esvaziamento da vesícula biliar . A hipocontratilidade da vesícula biliar poderia ser induzida pelo aumento dos níveis de óxido nítrico endógeno, que tem uma influência tônica relaxante sobre o músculo liso da vesícula biliar e poderia causar um comprometimento significativo da motilidade em pacientes com hipertensão portal .

Neuropatiautonómica, um distúrbio comum em doentes com doença hepática crónica, independentemente da etiologia, é outro factor sugerido como sendo responsável pelo comprometimento da motilidade da vesícula biliar .

Os pacientes espelhóticos têm uma maior incidência de cálculos biliares em comparação com a população em geral . Acalovschi et al. demonstraram comprometimento progressivo da motilidade da vesícula biliar no curso da cirrose hepática, sugerindo que a hipocontratilidade poderia promover a formação de cálculos biliares no estágio avançado da doença .

Nossos dados sugerem que o espessamento da parede da vesícula biliar e o comprometimento da contratilidade ocorrem precocemente no curso da cirrose hepática e precedem as manifestações hemodinâmicas e clínicas da hipertensão portal. Estas alterações parecem estar parcialmente relacionadas com a presença de hipoalbuminemia e, na nossa opinião, podem predispor à formação de cálculos biliares em fases posteriores da doença. No entanto, são necessários mais estudos para esclarecer os mecanismos das alterações funcionais da vesícula biliar e a patogénese do espessamento da parede da vesícula biliar em pacientes cirróticos e para investigar o papel dos ácidos biliares ou drogas activas na motilidade da vesícula biliar na prevenção da formação de cálculos biliares.