3381>Figure 1.

Comparação entre o tempo médio (DP) para alcançar a remissão em pacientes com microprolactinomas que foram considerados curados de acordo com a RM. nMRI: imagem pituitária normal; PSA: sella primária vazia.

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Discussão

A duração ótima do tratamento DA para microprolactinomas é atualmente um assunto de debate e vários especialistas consideram que a prescrição DA vitalícia é necessária. De fato, uma pesquisa realizada entre endocrinologistas no Reino Unido7 observou que 20% deles nunca tentaram retirar o tratamento.

Numeros relatórios publicaram dados sobre a eficácia do tratamento com DA para controle dos sintomas, mas não avaliaram completamente as taxas de remissão e posterior acompanhamento. Webster et al.8 relataram tratamento prolongado com cabergolina em 162 casos, mas suas observações foram limitadas a um período de acompanhamento de 7 meses. Verhelst et al.9 estudaram 455 pacientes com microprolactinomas que também foram tratados com cabergolina durante um período de 28 meses, mas foi um estudo cujo objetivo principal foi avaliar a tolerância e a eficácia, e a cabergolina foi trocada para bromocriptina nos casos em que foi observada intolerância ou resistência ao tratamento. Nosso estudo avaliou apenas microprolactinomas em 47 mulheres, mas o período de observação durou 16,2±8,0 anos.

Uma das maiores séries de pacientes é a descrita por Webster et al.,10 com um total de 459 casos, mas apenas comparou a eficácia da cabergolina e da bromocriptina por um período de 6 meses. Passos et al.11 relataram 131 pacientes tratados com bromocriptina exclusivamente por 47 meses. Observaram que 64% dos microprolactinomas permaneceram em remissão 44 meses após a retirada do tratamento. Colao et al.12 avaliaram 200 pacientes com hiperprolactinemia (105 microprolactinomas) que receberam tratamento com cabergolina por um período médio de 4 anos, e observaram uma remissão classificada em 69%.

Critérios transversais que abordam o tempo ótimo para a retirada do tratamento foram propostos recentemente. Por exemplo, Colao et al.12 sugerem manter o tratamento com cabergolina por 36-48 meses. Eles interrompem o tratamento quando os níveis de PRL estão normais, e um ano após a obtenção de uma RM da hipófise negativa, ou uma redução do tamanho do tumor de pelo menos 50%. O comitê de especialistas da Sociedade Pituitária defende uma duração mínima de 3 anos de tratamento, com níveis normais de PRL sob tratamento com DA, e uma redução significativa do tumor, antes de retirar o medicamento.

Outras publicações4,12-14 apontam que uma RM pituitária normal 1 ano após a remoção do tratamento não é suficiente para evitar a recorrência de microprolactinomas, e sugerem que a terapia com DA deve ser mantida por pelo menos 2 anos após nenhum remanescente de tumor ser visível ou uma redução significativa de pelo menos 50% ter sido verificada.

As manifestações clínicas normalmente desaparecem algumas semanas após o início da DA, mas esta normalização clínica não implica necessariamente numa cura definitiva, uma vez que uma recidiva dos sintomas pode ocorrer 2-3 semanas após a interrupção do tratamento. Parece razoável, portanto, monitorar de perto a imagem da hipófise pelo menos anualmente e abster-se de tentar retirar o tratamento até que o remanescente do tumor tenha desaparecido.

Colao et al.12 mantiveram o tratamento DA por um período médio de 4 anos; em suas séries, foi observada uma recidiva da hiperprolactinemia em 30% dos pacientes, mesmo em alguns casos em que não havia evidência de tumor pituitário, embora uma recidiva fosse mais freqüente em pacientes com um remanescente tumoral no momento da retirada da DA.

Em nossas séries, foi necessário um tempo médio de 6 anos para se conseguir uma normalização da RM pituitária ou o desenvolvimento de PSA, e cumprir os critérios de remissão. Isto favoreceria a recomendação de continuar o tratamento DA por pelo menos 2-3 anos após nenhum remanescente tumoral ser visível na RM da hipófise. Portanto, consideramos que o PSA não implica necessariamente na remissão do microprolactinoma15,16 e que isto é confirmado pelo fato de que o PSA foi observado em 2 dos 20 casos que não foram considerados curados.

Colao et al.12 sugeriram que se fosse observada uma redução tumoral de >50%, o tratamento DA poderia ser interrompido. Entretanto, mais tarde, seu grupo4 e outros autores1,13,14 observaram que esperar um ano após a normalização da RM não era suficiente para se conseguir uma remissão persistente, e recomendaram que o tratamento deveria ser continuado por mais 2 ou 3 anos. Arafah e Nasrallah17 encorajam a espera por pelo menos 5 ou 6 anos antes de tentar retirar o tratamento.

Biswas et al.7 relataram uma taxa de remissão de 36% entre 89 pacientes tratados com cabergolina ou bromocriptina durante um período médio de 3,1 anos, e também sugeriram que as taxas de remissão observadas por Colao et al.12 foram superestimadas. No estudo de Kharlip et al.13 que descreveu a evolução de 31 microprolactinomas, as taxas de recorrência chegaram a 52% 15 meses após o tratamento com cabergline foi retirado após ter sido prescrito por 3,6 anos. Metade dos pacientes em remissão foi acompanhada por menos de 15 meses e 64% deles apresentavam remanescentes tumorais persistentes, o que retrata uma taxa de insucesso mais alta. Em uma meta-análise recente, Dekkers et al.18 revisaram 19 publicações que incluíam um total de 743 pacientes com hiperprolactinemia. Eles constataram que a remissão foi alcançada em 21% dos microprolactinomas e sugeriram um mínimo de 3-5 anos de tratamento contínuo com DA.

Em nossa série, a idade e os níveis de PRL no momento do diagnóstico de hiperprolactinemia foram semelhantes aos relatados por outros.7,11,13 As mulheres mais jovens alcançaram a normalização da RM mais cedo, eram menos propensas a desenvolver PSA e preenchiam os critérios de remissão 3 anos antes do que as mulheres mais velhas.

A maioria das nossas pacientes recebeu tratamento com bromocriptina, pois este é o medicamento mais antigo utilizado para o manejo médico dos prolactinomas. Quando os regimes de rotina foram trocados para a cabaergolina, a remissão não foi alcançada mais cedo e a duração do tratamento foi maior do que para aqueles com bromocriptina. Isto poderia ser interpretado como sendo devido à maior eficácia da bromocriptina, mas deve ser observado que estes pacientes também eram mais jovens. Além disso, pode-se também inferir que essas mulheres apresentaram maior resistência à bromocriptina, o que determinou a necessidade de uma maior duração do tratamento: uma “não curativa” com bromocriptina e um tratamento “curativo” com cabergolina.

Esta situação contrasta com publicações anteriores que abordam a superioridade da cabergolina em relação à bromocriptina no que diz respeito ao controle da hiperprolactinemia e da retração tumoral.4,12,14 Entretanto, acreditamos que, devido à natureza retrospectiva do nosso estudo, não estamos em posição de chegar a conclusões definitivas quanto às comparações diretas entre as duas drogas.

Menopausa foi observada em 6 pacientes com RM normal e em 3 com remanescente tumoral persistente; isto confirma que a menopausa não é necessariamente um fator prognóstico determinante da remissão, como também foi observado por outros.11,12

Não observamos diferenças significativas nos níveis de PRL basal entre os pacientes que obtiveram remissão e aqueles que não o fizeram, de acordo com alguns relatos anteriores,4,11-13,17 mas em contraste com outros.7

Alguns estudos4 incluíram na categoria de microprolactinomas pituitários imagens em que nenhum tumor foi observado. Entretanto, acreditamos que esta seja uma questão confusa e, portanto, não consideramos esta possibilidade como um dos nossos critérios de inclusão. Em nossa experiência, os casos com hiperprolactinemia e imagens negativas de venda são freqüentemente devidos ao uso concomitante de drogas, e não aos microprolactinomas. Desta forma, a “remissão espontânea” poderia ser realmente atribuída à retirada da própria droga.

Normalização completa da imagiologia pituitária não parece ser um critério necessário para definir a remissão. No entanto, é aconselhável que pelo menos 50% de redução de volume e normalização dos níveis de PRL sejam alcançados com doses mínimas de DA antes de qualquer tentativa de retirada de tratamento médico.

Conclusões

Neste estudo, elaboramos indicações mais claras e simples para a retirada de tratamento médico para microprolactinomas e especificamos os critérios que definem a remissão. A imagem pituitária desempenha um papel importante, embora suas limitações em relação à sensibilidade devam ser reconhecidas, e uma normalização ou desenvolvimento de PSA não garante inequivocamente uma cura completa e persistente. Em pacientes selecionados sem sintomas e baixos níveis de PRL com doses mínimas de DA, a persistência do remanescente tumoral pode realmente ser devida ao tecido fibroso sem relevância clínica.

O tratamento de longa duração nem sempre é necessário, embora em alguns casos possam ser necessários regimes prolongados. Em nossa experiência, a remissão foi alcançada em 57,4% dos pacientes após a manutenção da DA por um período médio de 11,6±5,3 anos. Nenhuma das mulheres incluídas em nosso estudo experimentou remissão confirmada antes de 4 anos.

Para as características clínicas associadas à remissão, a idade mais jovem foi o único fator observado para influenciar as taxas de remissão.

Dois anos sem sintomas clínicos e níveis normais de PRL após a retirada do tratamento são critérios razoáveis para definir a remissão. Entretanto, a monitorização a longo prazo ainda será necessária, pois a recorrência tem sido descrita como ocorrendo mesmo após três anos.

Conflito de interesses

Os autores declaram não haver conflito de interesses.