Uma Conversa com Nancy Ann Oberheim Bush, MD, PhD
Por Caroline Helwick
Março 10, 2017
A relação risco-benefício do tratamento adjuvante deve ser pesada para cada indivíduo.
– Nancy Ann Oberheim Bush, MD, PhDTweet this quote
Diffuse infiltrating low grade gliomas include oligodendrogliomas and astrocytomas and account for about 5% of all primary brain tumors. As estratégias de tratamento para estes gliomas de baixo grau em adultos mudaram recentemente, como detalhado em uma revisão recente no Journal of Oncology Practice.1 O primeiro autor do artigo foi Nancy Ann Oberheim Bush, MD, PhD, Assistant Professor of Neurological Surgery na Universidade da Califórnia, São Francisco (UCSF). Como membro da Divisão de Neuro-Oncologia da UCSF, ela esteve envolvida em estudos de consórcio iniciados por investigadores, patrocinados e multi-institucionais, e seus interesses específicos de pesquisa centram-se no desenvolvimento de estudos clínicos fase I, testando novas estratégias de tratamento para pacientes com tumores cerebrais. A Dra. Bush foi convidada pelo ASCO Post a informar nossos leitores sobre tópicos como caracterização molecular de gliomas de baixo grau, o estudo RTOG 9802, o papel da ressecção cirúrgica e a escolha da quimioterapia.
Caracterização molecular de gliomas de baixo grau
Qual é o ímpeto para você escrever sobre gliomas de baixo grau neste momento? Como o campo está mudando?
O campo está realmente mudando. A classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS) em 2016 atualizou a definição desses tumores para incluir sua caracterização molecular, incluindo a presença da mutação isocitrato desidrogenase (IDH) e a codeletion 1p/19p.2 Nesta nova classificação, o subtipo histológico do oligoastrocitoma misto grau II também foi eliminado. Agora, usamos genótipo mais fenótipo para definir estes tumores, e isso tem sido uma mudança importante.
Outro desenvolvimento recente é a maturação dos dados do Grupo de Oncologia em Radioterapia (RTOG) 9802, mostrando que pacientes com gliomas de alto risco de baixo grau têm um benefício significativo de sobrevida quando tratados com radioterapia e quimioterapia de forma antecipada, em comparação com a radioterapia isolada.3 Eu acho que especialistas em neuro-oncologia se familiarizaram com esses desenvolvimentos, mas não tenho certeza de quanto essa informação foi divulgada na comunidade oncológica geral.
Atualização no RTOG 9802
Quais foram as diferenças de sobrevivência no RTOG 9802?
RTOG 9802 ensaio comparou 54 Gy de radioterapia com e sem procarbazina, lomustina, e quimioterapia vincristina (PCV) em gliomas de alto risco de baixo grau.3 O seguimento a longo prazo (mediana, 12 anos) mostrou que, com a abordagem combinada, a mediana de sobrevida global aumentou de 7,8 anos apenas com radioterapia para 13,3 anos – uma redução de 41% na mortalidade (P = .002). Este aumento na sobrevida foi observado apesar de 77% dos pacientes que progrediram após a radioterapia sozinhos terem recebido quimioterapia de resgate. Com estes achados, a radioterapia mais a quimioterapia tornou-se o padrão de cuidados para glioma de baixo grau que requer tratamento pós-cirúrgico adjuvante.
Ressecção cirúrgica
A ressecção cirúrgica extensa continua sendo o componente mais importante dos cuidados? Parece que entre as modalidades de tratamento, é a única área sem controvérsia.
Sim. A cirurgia continua a ser a base da terapia para a maioria dos gliomas de baixo grau. Os melhores resultados estão associados à ressecção cirúrgica ideal. Um estudo prospectivo encontrou uma taxa de sobrevida global de 5 anos de 97% quando a extensão da ressecção ultrapassou 90%, contra 76% para tumores com menor ressecção.4
A viabilidade da ressecção total depende da localização do tumor. Na UCSF, freqüentemente vemos pacientes que se submetem à ressecção na comunidade e depois vêm aqui para a ressecção definitiva. Quando o tumor está no córtex eloqüente, é importante que os pacientes sejam tratados em centros especializados, onde possam ter “mapeamento desperto” ou ressonância magnética (RM) intra-operatória especializada.
Decisões sobre o tratamento posterior
Após a ressecção, o que ajuda os oncologistas a prever o prognóstico e decidir sobre o tratamento posterior?
Em geral, os pacientes com gliomas de alto risco de baixo grau são agora tratados previamente com radiação e quimioterapia, e não apenas com radiação, em grande parte devido aos resultados da RTOG 9802. Os médicos precisam ter conversas com seus pacientes sobre os riscos e benefícios desta abordagem combinada. Os pacientes com glioma de baixo grau podem viver muito tempo com sua doença, e a radioterapia representa um risco para problemas cognitivos a longo prazo.
Embora haja nuances nesta abordagem, ainda não temos dados para identificar subconjuntos de pacientes que não precisam de ambas as modalidades. Certos subconjuntos de pacientes podem desejar aguentar a radioterapia até que o tumor cresça. Além disso, o RTOG 9802 comparou a radioterapia apenas com a radioterapia mais a quimioterapia; ele não tinha um braço isolado da quimioterapia. Pode haver pacientes que podemos tratar somente com quimioterapia, e este tópico está sob investigação atual.
Terapia Ajuvante
Que pacientes podem renunciar à terapia adjuvante, e como você os monitora?
O tratamento preciso de pacientes com glioma de baixo grau após a ressecção ainda está por ser determinado. A relação risco-benefício do tratamento adjuvante deve ser pesada para cada indivíduo. É uma opção atraente renunciar ao tratamento posterior após a ressecção e, em vez disso, submeter-se a RM regularmente – e isto é possível para alguns pacientes. Pacientes com menos de 40 anos de idade com ressecção bruta podem cair neste grupo.
A questão sobre a frequência de monitorização é difícil. Não queremos acompanhar os pacientes muito de perto, porque estes tumores crescem lentamente, e vemos mudanças que ocorrem ao longo de muitos meses a anos. A chave é avaliar e comparar exames de ressonância magnética por longos períodos, caso contrário, pode faltar evidência de crescimento lento do tumor.
Que pacientes geralmente precisam de tratamento completo de início?
Geralmente, se um paciente é considerado de alto risco – mais de 40 anos ou teve um tratamento subtotal de ressecção-adjuvante com radioterapia e quimioterapia deve ser fortemente considerado após a cirurgia. A possível exceção é o paciente com um oligodendroglioma, que tende a ter um prognóstico melhor do que um astrocitoma.
Opção de quimioterapia
É sempre o PCV a melhor escolha para quimioterapia?
Opção de quimioterapia também está sob investigação ativa. O PCV foi utilizado nos ensaios iniciais com base na sua eficácia em tumores de grau superior, mas foi largamente substituído pela temozolomida, que tem um melhor perfil de toxicidade. Embora as duas abordagens de quimioterapia não tenham sido directamente comparadas, os dados iniciais do RTOG 0424 sugerem que a temozolomida pode estar associada a uma maior sobrevida.5
Abordagens Futuras
Quais são as abordagens futuras mais promissoras?
Porque não existe cura para gliomas de baixo grau, estão a ser activamente exploradas novas terapias, incluindo medicamentos que visam moléculas ou vias que são aberrantes nas células cancerosas. Um alvo que se acredita ser especialmente atraente é o alvo mamífero da rapamicina (mTOR), o que torna o inibidor everolimus (Afinitor) disponível um candidato. O Bevacizumab (Avastin) também está sendo estudado em combinação com a quimioterapia. O complexo IDH frequentemente mutado pode ser outro alvo digno.
Acreditamos que a imunoterapia também pode se mostrar eficaz em gliomas de baixo grau. Um caminho é a terapia vacinal, que é especialmente atraente para tumores de baixo grau, porque eles crescem lentamente, permitindo imunizações múltiplas e presumivelmente níveis mais elevados de imunidade ao antiglioma. Na UCSF, temos vários ensaios de vacinas em curso ou em desenvolvimento. Os inibidores do ponto de verificação imunológico, que estão mudando o panorama do tratamento de outros tumores, também estão sendo avaliados nesta doença. ■
Disclosure: O Dr. Bush não relatou potenciais conflitos de interesse.
1. Oberheim Bush NA, Chang S: Estratégias de tratamento para glioma de baixo grau em adultos. J Oncol Pract 12:1235-1241, 2016.
2. Louis DN, et al: The 2016 World Health Organization Classification of tumors of the central nervous system. Acta Neuropathol 131:803-820, 2016.
3. Buckner JC, et al: Radiação mais procarbazina, CCNU, e vincristina em glioma de baixo grau. N Engl J Med 374:1344-1355, 2016.
4. Smith JS, et al: Role of extent of resection in long-term outcome of low grade hemispheric gliomas. J Clin Oncol 26:1338-1345, 2008.
5. Fisher BJ, et al: Estudo da fase 2 da terapia de quimiorradiação baseada em temozolomida para gliomas de alto risco de baixo grau. Int J Radiat Oncol Biol Phys 91:497-504, 2015.