Abstract

Provas recentes de grandes estudos de coorte sugerem que existe uma maior incidência de cancro em pessoas com diabetes tipo 2 (DM2). No entanto, até à data, as razões potenciais para esta associação continuam a ser pouco claras. A hiperglicemia, a característica mais importante da diabetes, pode ser responsável pelo fornecimento excessivo de glicose para estas células famintas de glucose, e contribui para a resistência à apoptose, oncogênese e resistência das células tumorais à quimioterapia. Considerando as associações entre diabetes e malignidades, o efeito da hiperglicemia na progressão do câncer em pacientes com glicemia anormal não deve ser negligenciado. Neste trabalho, descrevemos o papel que a hiperglicemia desempenha na progressão e tratamento do câncer e ilustramos que a hiperglicemia pode contribuir para um fenótipo mais maligno das células cancerosas e levar à resistência aos medicamentos. Portanto, controlar a hiperglicemia pode ter implicações terapêuticas importantes em pacientes com câncer.

1. Introdução

Hiperglicemia, ou glicemia alta, é uma condição na qual uma quantidade excessiva de glicose circula no sangue, que se desenvolve quando o corpo tem muito pouca insulina ou quando o corpo não pode usar a insulina adequadamente. Várias condições médicas podem causar hiperglicemia, incluindo diabetes mellitus (DM) , obesidade, pancreatite, stress crónico e cancro. Curiosamente, as evidências epidemiológicas existentes indicaram que todas essas condições relacionadas à hiperglicemia são susceptíveis de estar associadas à tumorigenese ou progressão tumoral. Atualmente, os pesquisadores se concentram principalmente nos impactos da hiperglicemia nos olhos, rins, nervos e coração; pouca atenção tem sido dada aos papéis da hiperglicemia no câncer. Dada a prevalência de condições relacionadas à hiperglicemia existentes em pacientes com câncer, a relação entre hiperglicemia e câncer deve despertar atenção suficiente.

DM é a condição médica mais comum responsável pela hiperglicemia. Em pacientes com DM, os níveis de glicose no sangue aumentam ou porque há uma quantidade insuficiente de insulina no corpo ou porque o corpo não pode usar bem a insulina. A diabetes melito tem uma prevalência actual de 347 milhões de pessoas em todo o mundo, e este número continuará a aumentar . As evidências epidemiológicas no passado sugeriam que as pessoas com diabetes estão em risco significativamente mais elevado para muitos tipos de cancro . Tem sido reconhecido que a diabetes desempenha um papel crucial no desenvolvimento de malignidades de órgãos sólidos, incluindo câncer de fígado, pancreático, colorretal, de mama, endometrial e de bexiga. Entre estes cancros, o cancro do fígado e o cancro do pâncreas (PC) mostram a mais forte associação com o DM2. Uma meta-análise recente de 23 artigos demonstrou um aumento de 41% na mortalidade por câncer relacionado a cânceres endometriais, de mama e colorretais em pacientes com diabetes preexistente, em comparação com indivíduos normoglicêmicos. Assim, muitos estudos têm fornecido evidências consistentes sobre a associação do diabetes com um aumento do risco de câncer. Em contraste, o diabetes ocorre mais frequentemente em pacientes com câncer do que na população em geral; portanto, o diabetes neonatal pode ser um indicador precoce de câncer subclínico.

Hiperglicemia de seguimento, que foi relatada pela primeira vez em pacientes com câncer em 1885, os tecidos tumorais foram encontrados a manter taxas mais elevadas de utilização de glicose do que a dos tecidos normais por Warburg et al. na década de 1920 . Pacientes com vários tipos de câncer foram examinados em muitos estudos clínicos para comprovação de anormalidades no metabolismo dos carboidratos. As evidências clínicas indicaram uma associação positiva entre neoplasia e anormalidades concomitantes no metabolismo da glicose. Além disso, vários grupos descreveram mecanismos celulares específicos associados à absorção de glicose em tecidos malignos . A maioria dos tecidos malignos tem aumento da absorção de fludeoxiglicose (18F) (18F-FDG) associada a uma maior taxa de glicólise e transporte de glicose. O aumento na absorção de 18F-FDG observado no tecido maligno está relacionado de forma complexa à atividade proliferativa do tecido maligno e ao número de células tumorais viáveis .

As evidências crescentes sugerem uma estreita associação entre diabetes e várias doenças malignas; entretanto, as potenciais ligações biológicas entre as duas doenças são compreendidas de forma incompleta. Dado que a hiperglicemia é a característica biológica mais importante da DM e do câncer que são compostos por células famintas de glucos, não é difícil imaginar que a hiperglicemia possa ter um papel importante durante a progressão do câncer em pacientes com DM. Aqui, revisamos as evidências disponíveis sobre a relação entre a hiperglicemia e as diferentes características biológicas do câncer. Parece que a hiperglicemia pode contribuir para um fenótipo mais maligno das células cancerosas, incluindo proliferação, inibição da apoptose, metástase, invasão perineural, resistência à quimioterapia e intolerância à quimioterapia (Figura 1).

Figura 1

Hiperglycemia contribui para os fenótipos malignos das células cancerosas. Há evidências crescentes que sugerem que existe uma ligação entre o câncer e a diabetes mellitus. Independentemente de outros fatores metabólicos compartilhados, a hiperglicemia, a característica mais típica da diabetes, pode ser um motivo para explicar a prevalência da incidência de câncer em pacientes com diabetes mellitus. Pesquisas mostram que a hiperglicemia pode contribuir para uma maior capacidade de proliferação, inibição da apoptose, metástase, invasão perineural, resistência à quimioterapia e intolerância à quimioterapia.

2. Hiperglicemia e Proliferação de Células Cânceras

Glucose é especificamente necessária para atender às demandas metabólicas das células cancerosas de rápida proliferação. Sabe-se que a glicose é uma força motriz primária para o crescimento de células tumorais há mais de duas décadas. O papel promotor da hiperglicemia na proliferação do câncer não é difícil de entender.

A hiperglicemia é freqüentemente acompanhada de hiperinsulinemia em pessoas com DM2. Os ensaios de proliferação revelaram que níveis elevados de glicose (11 mM) e insulina (100 ng/mL) promoveram a proliferação das linhas celulares tumorais HT29 (carcinoma do cólon humano), SW480 (carcinoma colorretal humano), MCF-7 (adenocarcinoma de mama humano), MDA MB468 (adenocarcinoma de mama humano), PC3 (câncer de próstata humano) e T24 (carcinoma da bexiga humana). Além disso, a adição de glicose oral, injeções de insulina ou ambas apresentaram efeito promotor no crescimento do tumor mamário em ratos . Estudos recentes mostraram que a insulina promove a progressão do câncer através do aumento das capacidades metabólicas das células cancerígenas . Como a glicose e a insulina elevadas podem induzir a proliferação de células cancerígenas através de diferentes mecanismos, controlar os níveis de glicose no sangue e os níveis de insulina no nível apropriado seria benéfico em pacientes com câncer portadores de DM.

Em condições hiperglicêmicas, estudos encontraram não só um aumento da expressão do receptor de colágeno, mas também uma cinase ligada à integrina e outras quinases que regulam muitos processos celulares, incluindo o crescimento e a proliferação . Há algumas evidências de que a diabetes poderia promover a proliferação de células PC. Chu et al. examinaram os registros de pacientes ressecados de PC e descobriram que o diabetes preexistente está associado à redução da sobrevida em pacientes que foram submetidos à ressecção para PC. Além disso, o PC com diabetes recém-iniciado pode apresentar aumento do tamanho do tumor e diminuição da sobrevida pós-secção. Quando as células do carcinoma pancreático do hamster H2T foram implantadas nas bolsas das bochechas dos hamsters sírios, o tamanho do tumor, peso e conteúdo total de DNA foram significativamente maiores em animais com diabetes, demonstrando que o diabetes parece promover o crescimento de células de PC no hamster .

A produção aumentada de espécies reativas de oxigênio (ROS) das mitocôndrias é a principal causa de complicações hiperglicêmicas (Figura 2). Em indivíduos diabéticos, a hiperglicemia em células susceptíveis resulta na superprodução de superóxido pela cadeia de transporte de electrões mitocondriais . Níveis elevados de ROS podem levar a mutações no DNA celular e podem, portanto, desempenhar um papel importante no início e progressão da carcinogênese em múltiplos estágios. Mais importante ainda, a geração de ROS foi necessária para o crescimento induzido por K-Rasas, através da regulação da via de sinalização ERK MAPK .

Figura 2

Mecanismo de eventos celulares altamente induzidos pelo glucose-induzidos em células cancerosas. Glicose elevada (hiperglicemia) gera ROS celulares principalmente através do metabolismo mitocondrial; ROS elevadas ativam a cascata MAPK, que causa eventos celulares através da indução de transcrição de genes relacionados. Além disso, a alta glicose pode induzir a ativação da proteína cinase C (PKC) através de vias diretas e indiretas. Especula-se também que a glicose alta pode induzir a transcrição do EGF e a transativação do EGFR, contribuindo para vários comportamentos biológicos das células cancerígenas. A elevada upregulação de GDNF mediada por glicose também pode envolver diferentes eventos celulares através da cascata de GDNF/RET.

Hiperglicemia também ativa especificamente o metabolismo do poliol, com posterior diminuição da atividade Na+/K+-ATPase nas células epiteliais do ducto pancreático. Além disso, Tingstedt et al. descobriram que o gene regenerador (REG) da proteína I-alfa foi expresso preferencialmente em tecidos e células cancerosas de pacientes com diabetes, e a superexpressão desta proteína resultou na aceleração da proliferação celular e consequentemente do crescimento tumoral in vitro e in vivo . Além disso, a concentração de glicose pode ser um fator importante na proliferação de células cancerosas da mama, e a prevalência de câncer de mama é alta em pacientes diabéticos. Os efeitos da glucose na proliferação celular do cancro da mama foram avaliados através do exame do tempo de duplicação celular, da síntese de ADN, do nível de proteínas relacionadas com o ciclo celular, da expressão isozima da proteína cinase C (PKC) e dos subtipos do receptor activado do proliferador peroxisómico (PPAR) foram determinados após exposição à glucose em concentrações normais (5,5 mM) e elevadas (25 mM) em células humanas de cancro da mama MCF-7. Nas células MCF-7, a alta glicose estimulou a proliferação celular como demonstrado por um aumento na síntese de DNA e a expressão de cdk2 e ciclina D1. Os níveis de proteína PKC-α, PPARγ e PPARα foram upregulados após o tratamento com alta glicose em células MCF-7 sensíveis a drogas. Estes resultados sugeriram que a hiperglicemia aumenta a proliferação de células cancerosas da mama através da progressão acelerada do ciclo celular com a upregulação do cdk2 e da ciclina D1 . Além disso, nosso grupo investigou os efeitos da proliferação celular do fator neurotrófico derivado da linha de células glial (GDNF) e sua expressão do receptor de tirosina quinase RET em células BxPC-3 e MIA PaCa-2 com exposição a diferentes concentrações de glicose . A proliferação das linhas de células BxPC-3 e MIA PaCa-2 foi afetada pela glicose de forma dependente da concentração. A expressão definitiva de GDNF e RET foi detectada em ambas as linhas de células. A concentração de glicose poderia alterar a expressão de GDNF e RET de forma dependente da concentração, correspondentemente com uma alteração na proliferação celular. A upregulação da interação entre GDNF e RET pode participar da progressão do câncer induzido pelo glucose-induzido (Figura 2). Além disso, demonstramos que a capacidade proliferativa das células BxPC-3 e Panc-1 foi upregulada pela glicose elevada, de forma dependente da concentração. Além disso, o efeito promocional dos altos níveis de glicose na transcrição e secreção do EGF, mas não de seus receptores nessas linhas de células PC, foi detectado pelo uso de um anticorpo neutralizante do EGF e RT-PCR. Além disso, a transativação do EGFR é induzida por altos níveis de glicose, de forma concentrada e dependente do tempo, nas células de PC, na presença de um anticorpo neutralizante do EGF. Esses resultados sugerem que altos níveis de glicose promovem a proliferação de células PC por meio da indução da expressão do EGF e da transativação do EGFR .

3. Hiperglicemia e Apoptose Celular Câncer

Apoptose, um processo regulado geneticamente que é essencial para manter a homeostase individual, está fora de controle no câncer. A resistência à apoptose é uma das marcas distintivas das células cancerígenas. O elevado estado de glicose é fácil de induzir a apoptose em células normais . Entretanto, o metabolismo da glicose protege as células cancerosas da apoptose mediada pelo citocromo C.

Estudos in vitro recentes sugerem que um mecanismo importante para o aumento do metabolismo da glicose nas células cancerosas envolve a superexpressão dos transportadores de glicose transmembrana . Alterações no metabolismo da glicose também foram encontradas em muitos tumores, causando um aumento da produção de lactato . O lactato elevado dentro das células cancerosas indica uma mudança no metabolismo da glicose do uso aeróbico para o uso anaeróbico da glicose, que foi descrito pela primeira vez por Warburg (1956). A biologia molecular moderna levou a um renascimento do efeito Warburg . Um aumento permanente na utilização da glicose anaeróbica em tumores primários é uma característica das células tumorais mais agressivas . A redução da respiração mitocondrial e o aumento da conversão da glicose em lactato, combinados com o aumento da secreção de lactato, estão associados à acidificação de um tumor e do seu ambiente . Esta condição transforma-se numa vantagem para as células tumorais com resistência à acidose, tal como se verifica pelo aumento da actividade do transportador de H+ (por exemplo, o permutador de Na+/H+) . No entanto, em tecidos não malignos, um microambiente ácido é normalmente tóxico para as células de mamíferos, resultando tipicamente em apoptose através da ativação de caspases .

Metformina, uma droga antidiabética oral da classe biguanida, é a droga de primeira linha de escolha para o tratamento do DM2. Os efeitos promotores da apoptose da metformina em diferentes cancros (por exemplo, cancro dos ovários, cancro da mama e cancro do pulmão) pelo aumento dos genes apoptóticos foram demonstrados anteriormente . No entanto, a apoptose de células cancerosas induzida pela metformina foi evitada sob condições de alta glicose em um modelo de roedor induzido por carcinógenos da tumorigenese mamária. Estes dados indicam que a hiperglicemia pode proteger as células cancerosas do processo de apoptose e, portanto, a não manutenção da homeostase da glicose pode promover um fenótipo cancerígeno mais agressivo.

4. Hiperglicemia e Metástase Celular Câncer

Metástase, que é considerada um passo vital na progressão do câncer, representa o maior problema para o tratamento do câncer e é a principal causa de mortes associadas ao câncer. Estudos epidemiológicos mostraram que a metástase distante é responsável por quase 90% das mortes por câncer .

Desde que a metástase foi investigada, modelos e conceitos sobre como funciona o processo da doença metastática têm sido sugeridos . Estas incluem uma hipótese de “semente e solo” em que uma população de células tumorais é considerada como sementes que requerem um microambiente orgânico adequado, chamado “solo”, para sobreviver fora do tumor primário e crescer como metástases . No local do tumor primário, as células cancerosas reestruturadas transformam-se em um fenótipo invasivo para penetrar no estroma do tumor e entrar na circulação sanguínea ou no sistema linfático através da intravasão. Em lesões secundárias, um nicho pré-metastático confortável deve então ser estabelecido para as “sementes” viajantes formando macrometástases.

Estudos recentes revelaram que a hiperglicemia está associada a metástases e pode contribuir para a reengenharia das células cancerígenas em lesões primárias. Um estudo epidemiológico demonstrou que, em pacientes com câncer com DM2 ou hiperglicemia, a proporção de recidiva tumoral, metástase ou desfecho fatal é maior do que em pacientes sem doença metabólica . Além disso, a metformina, a droga antidiabética mais frequentemente utilizada, inibe a migração e invasão celular, atenuando a função das células-tronco do câncer (CSC) mediada pela desregulamentação dos miRNAs incluindo let-7a, let-7b, miR-26a, miR-101, miR-200b, e miR-200c, que são tipicamente perdidos no PC . Além disso, o tratamento com metformina também regula o fenótipo das células-tronco CD44+/CD24- câncer de mama diminuindo a expressão dos principais fatores EMT, incluindo os fatores de transcrição ZEB, Twist e Slug e a citocina TGF-beta .

Vairaktaris et al. investigaram a base molecular da associação entre câncer oral e diabetes (tipo I) em um modelo de rato induzido por uma única injeção intraperitoneal de estreptozotocina dissolvida em tampão salino . Este grupo observou que, embora a expressão da transformação E26 specific-1 (ets-1) tenha sido observada em ratos diabéticos e normais, sua expressão foi maior em ratos diabéticos do que em ratos normais em diferentes estágios de câncer. É amplamente reconhecido que o ets-1 codifica um fator de transcrição que está envolvido na regulação transcripcional de vários genes implicados na invasão tumoral e metástase, tais como colagenase I, estromelysina e ativador do plasminogênio uroquinase . O Ets-1 tem sido implicado no carcinoma espinocelular oral humano (CECO), e os níveis de ets-1 parecem correlacionar bem com o grau de invasividade e metástase .

Nos últimos anos, a transição epitelial-mesenchimal (TME) tem recebido atenção suficiente na metástase. As células cancerígenas submetidas à EMT obtêm propriedades invasivas e entram no tecido circundante, levando à criação de um microambiente adequado para a proliferação do câncer e da metástase. Dados acumulados e estudos têm examinado a relação entre a EMT e a hiperglicemia, concentrando-se principalmente na lesão renal diabética, doença vascular diabética e diálise peritoneal. Infelizmente, pouca atenção tem sido dada ao papel da hiperglicemia na indução do fenótipo da célula cancerígena EMT. Nossos resultados demonstraram que a alta glicose poderia aumentar a produção de ROS nas linhas celulares PC BxPC-3 e Panc-1, o que leva ainda mais à motilidade celular e invasividade. Hipotecamos que a hiperglicemia facilita a metástase do PC por indução de EMT e destruição vascular via estresse oxidativo .

5. Hiperglicemia e Invasão Perineural no Câncer

Invasão Perineural (PNI) é definida como a presença de células cancerígenas dentro dos espaços epineural, perineural e endoneurial da folha neuronal e ao redor dos nervos . O PNI é uma entidade patológica distinta que pode ser observada na ausência de invasão linfática ou vascular, e está associado a comportamento tumoral agressivo e pior resultado clínico . Estudos recentes demonstraram que a hiperglicemia poderia facilitar o PNI em vários tipos de câncer, particularmente o carcinoma pancreático .

O mecanismo do PNI no câncer não é claro. Há duas teorias proeminentes, incluindo o “caminho de baixa resistência”. Existem três locais deficientes ao redor do perineurio: perto da extremidade do nervo, no local invadido pelos vasos sanguíneos presentes nos nervos, e no local invadido pela fibra reticular . Muitos estudos anteriores presumiram que as células tumorais crescem ao longo do “caminho de baixa resistência”, e o caminho serve como uma rota para a sua migração distante . Outra explicação possível do PNI no PC são as interações de sinalização recíproca. Mais recentemente, estudos têm demonstrado que o PNI pode envolver interações de sinalização recíproca entre células tumorais e nervos. Estas células tumorais invasoras podem ter adquirido a capacidade de responder a sinais proinvasivos dentro do meio nervoso periférico. A detecção de fatores neurotróficos aumentados como o fator de crescimento nervoso (NGF), fator neurotrófico derivado da linha de células glial (GDNF), fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), moléculas de adesão celular neural (NCAMs), glicoproteína associada à mielina (MAG) e quimiocinas em nervos intrapancreáticos e células tumorais e seus receptores em células tumorais levou a um aumento da atenção a essas moléculas nos últimos anos. A NGF e seu receptor TrkA são os mais amplamente observados entre estes fatores. O par receptor-ligante é superexpressivo nas linhas de células PC e no perineurio dos nervos periféricos. A ligação da NGF ao TrkA leva à ativação da via de sinalização p44/42 MAPK, à promoção do crescimento das células cancerosas, ao aumento da invasividade e metástase, e eventualmente à mediação do PNI .

Um estudo recente de 61 tumores pancreáticos ressecados usou a histopatologia para investigar muitas seções consecutivas de amostras tumorais, e o estudo relatou uma taxa de 86,9% (53/61) de PNI em pacientes com PC. Pacientes diabéticos 93,75% (15/16) tiveram uma frequência significativamente maior de PNI do que pacientes não diabéticos 84,44% (38/45) . Um grande estudo retrospectivo de 544 pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático ressecados cirurgicamente observou resultados semelhantes . Diabetes ou tolerância à glicose prejudicada está freqüentemente presente concomitantemente em pacientes com PC e está associada a pior prognóstico . A lesão nervosa é uma complicação bem conhecida da diabetes e é caracterizada por neuroinflamação . A hiperglicemia no diabetes pode causar um aumento de até 4 vezes nos níveis de glicose neuronal. Se existirem episódios persistentes de hiperglicemia, então o metabolismo da glicose intracelular leva a danos neuronais . É concebível que, sob condições hiperglicêmicas, um nível aumentado de estresse oxidativo e fatores pró-inflamatórios causam danos aos nervos e uma resposta inflamatória , o que simultaneamente facilita a proliferação de células cancerígenas, migração e metástase . Li et al. revelaram que o dano e a regeneração nervosa ocorrem simultaneamente no microambiente tumoral dos pacientes com hiperglicemia; esta ocorrência simultânea pode agravar o processo de invasão perineural. A expressão anormal de NGF e p75 também pode estar envolvida neste processo e, posteriormente, levar a uma menor taxa de cirurgia curativa . Em estudos recentes, pesquisadores descobriram que a invasão nervosa era dependente da secreção de GDNF e da atividade da proteína cinase ativada por mitógeno. Os coreceptores de GDNF RET e GFRα1 foram altamente expressos em carcinomas pancreáticos humanos pela mesma população de células . As concentrações de glicose poderiam alterar a expressão de GDNF e RET de forma dependente da concentração, e a hiperglicemia poderia upregular a interação entre GDNF e o receptor ligante RET .

Em conclusão, a hiperglicemia poderia promover PNI em vários cancros, particularmente no carcinoma pancreático. A glicose elevada causou a desmielinização e degeneração axonal dos nervos, o que facilita a invasão das células cancerosas em nervos e melhora as interações entre as células nervosas e cancerosas, aumentando a expressão de citocinas como a GDNF.

6. Hiperglicemia em terapia do câncer

Além dos efeitos da hiperglicemia no comportamento biológico das células tumorais, a prevalência de hiperglicemia transitória durante a quimioterapia por indução tem sido observada, e as evidências existentes revelaram outro papel da hiperglicemia no tratamento do tumor. Houve evidências de que a hiperglicemia durante a quimioterapia para tumores hematológicos e sólidos está correlacionada com o aumento da toxicidade; assim, parece que um melhor controle glicêmico durante a quimioterapia poderia melhorar a toxicidade e o resultado dos pacientes com câncer. Além disso, a hiperglicemia conferiu resistência à quimioterapia para o câncer de mama, mas não às células não-malignas, e essa resistência foi superada pela inibição da síntese de ácido graxo (SAF) ou da produção de ceramidas .

Sabe-se que os pacientes com DM eram frequentemente acompanhados por um distúrbio na imunidade inata celular, e a resposta imunológica prejudicada pode contribuir para o tratamento quimioterápico ineficaz dos pacientes com câncer. Nos últimos anos, evidências epidemiológicas e laboratoriais têm demonstrado que algumas farmacoterapias antidiabéticas demonstraram efeitos excepcionais para a prevenção e tratamento do câncer, como a metformina. Embora alguns estudos tenham revelado vários mecanismos moleculares para agentes hipoglicémicos e os seus efeitos anticancerígenos, não devemos negligenciar os seus efeitos de diminuição do glucose-baixo durante o tratamento do cancro porque a maioria das neoplasias malignas constituem células famintas de glucose-baixo. Coletivamente, o controle da hiperglicemia pode ter implicações terapêuticas importantes para os pacientes com câncer. Entretanto, o papel da hiperglicemia na terapia do câncer e o mecanismo exato permanecem pouco claros; portanto, são necessários mais estudos nesta área.

7. Conclusão e Orientações Futuras

As evidências crescentes têm demonstrado uma alta incidência para várias neoplasias malignas em pacientes com DM2. Embora as associações compartilhadas entre DM2 mellitus e câncer tenham sido observadas por muito tempo, os possíveis fatores subjacentes ao risco de câncer e mortalidade nesta população de alto risco permanecem incertos. Nesta revisão, discutimos os efeitos da hiperglicemia, a principal característica da diabetes mellitus, em vários comportamentos biológicos do câncer e no tratamento do câncer. Além de proporcionar uma nutrição rica para o crescimento tumoral diretamente, um nível elevado de glicose também poderia induzir a ativação de algumas vias de sinalização, todas elas desempenhando papéis importantes na progressão do câncer. Além disso, a hiperglicemia pode ser um fator de resistência e de intolerância à quimioterapia. Dado o amplo impacto da hiperglicemia e a complexidade do microambiente, o efeito da hiperglicemia sobre todo o sistema e cada componente de um microambiente tumoral não deve ser negligenciado ao explorar a relação entre o câncer e o diabetes mellitus. Entretanto, evidências existentes indicam que tratamentos com hiperglicemia podem ter importantes implicações terapêuticas em pacientes com câncer.

Conflito de Interesses

Os autores declaram que não há conflito de interesses em relação à publicação deste trabalho.

Contribuição dos autores

Wanxing Duan e Xin Shen contribuíram igualmente para este trabalho.

Conhecimento

Este trabalho foi apoiado por Subsídios da National Natural Scientific Foundation of China (no. 81172360 para Qingyong Ma e no. 81201824 para Xuqi Li).