Nascida filha de um carpinteiro e de uma parteira nos estados do sul dos EUA, a educação musical de Leontyne Price começou muito cedo. Ela recebeu aulas de piano e cantou na Igreja Metodista de St. Paul, em Laurel. Mais tarde ela estudou educação musical na Faculdade de Artes Educativas e Industriais em Wilberforce. Após a graduação ela foi para Nova York e foi aceita na famosa Juilliard School of Music em Nova York, onde estudou voz com Florence Ward Kimball. Seu primeiro papel lírico foi Mistress Ford em Verdi’s Falstaff numa produção universitária.

A seguir, mais tarde, ela se envolveu numa produção da Broadway de Porgy e Bess, com quem fez uma turnê pelo mundo a partir de 1952. O seu parceiro William Warfield (1920-2002), que cantou Porgy, também se tornou brevemente seu marido. Separaram-se novamente já em 1967, mas o casamento só foi divorciado em 1973.

Nos anos 50, Leontyne Price fez uma série de aparições em palcos de ópera e concertos e na televisão nos EUA. O seu avanço internacional chegou à Europa: em 1958 fez a sua estreia com Herbert von Karajan no papel de título da Aida na Ópera Estatal de Viena, e um ano mais tarde no Covent Garden London. Ela permaneceu associada com Herbert von Karajan por muitos anos: No Festival de Salzburgo, Leontyne Price apareceu sob sua direção como Donna Anna em Don Giovanni (1960/61) e como Leonora em Il trovatore de Verdi (1962/63); Price também cantou Leonora no Festival de Páscoa de Salzburgo (1977). Neste papel – e novamente sob a direção de Karajan – ela também se despediu da Ópera Estadual de Viena (1977).

Leontyne Price foi a primeira mulher negra a cantar um papel principal (Aida) no La Scala em Milão em 21 de maio de 1960.

1961 ela comemorou um grande sucesso na Ópera Metropolitana em Nova York com sua estreia como Leonore no Il trovatore de Verdi, recebendo 42 minutos de ovação de pé. A partir daí ela foi uma das cantoras mais importantes da casa por mais de 20 anos. Ela tornou-se mais conhecida pela sua interpretação da Aida, que também marcou o seu adeus ao palco em 1985.

Para além dos grandes papéis de Mozart e Verdi, o repertório de Price incluía numerosos papéis em concertos. Entre muitas outras honras, ela recebeu 15 prêmios Grammy por suas gravações.

Após os ataques terroristas de 11 de setembro de 2001, Leontyne Price se apresentou no Carnegie Hall pela última vez em um concerto beneficente. Ela vive em Greenwich Village, em Nova Iorque. Em 1962, foi eleita para a Academia Americana de Artes e Ciências. Em 2012, tornou-se membro honorário da American Academy of Arts and Letters.