Neste número de Cuidados com o Diabetes, o Dr. Mayer Davidson propõe que a prescrição de metformina para pacientes com pré-diabetes é inapropriada (1). Nós discordamos respeitosamente. A hiperglicemia é um fator de risco contínuo para resultados adversos à saúde. Tanto o grau como a duração da hiperglicemia estão associados ao desenvolvimento e progressão de complicações microvasculares e macrovasculares diabéticas (2), e o tratamento precoce e agressivo da hiperglicemia tanto no diabetes tipo 1 como no tipo 2 confere benefícios à saúde para toda a vida (3,4). Acreditamos que a abordagem do Dr. Davidson para uma espera vigilante, “para seguir de perto e introduzir imediatamente a metformina quando a sua glicemia cumprir os critérios para o diabetes…”, é inadequada. Numerosos estudos demonstraram que há um atraso de 3-8 anos entre o início e o diagnóstico de diabetes tipo 2 (5) e, no momento do diagnóstico, 8-16% dos pacientes têm retinopatia diabética, 17-22% têm microalbuminúria e 14-48% têm polineuropatia periférica (6,7). Uma análise epidemiológica recente do diabetes neonatal no Reino Unido demonstrou um aumento estatisticamente significativo do risco de complicações microvasculares no diagnóstico entre indivíduos previamente identificados com prediabetes em comparação com aqueles com tolerância prévia à glicose normal (odds ratio ajustado de 1,76 para retinopatia e 1,14 para nefropatia) (8). Portanto, não há razão para reter a metformina, um tratamento seguro, eficaz e econômico para retardar ou prevenir o desenvolvimento da diabetes tipo 2, em indivíduos de alto risco. Dito isto, aplicam-se algumas advertências.

First, o Programa de Prevenção do Diabetes (DPP) e, na verdade, a maioria dos outros grandes ensaios de prevenção do diabetes estudaram indivíduos com risco extremamente elevado de progressão para o diabetes tipo 2 (9). A elegibilidade exigia que os indivíduos tivessem excesso de peso ou obesidade e tolerância à glicose comprometida (glicose 2-h após uma carga de glicose oral de 75-g de 140-199 mg/dL) e hiperglicemia de jejum (glicose de jejum 95-125 mg/dL). Como apontado pelo Dr. Davidson, uma série de painéis de consenso tomou decisões pragmáticas para alinhar critérios diagnósticos mais simples e mais comumente usados (HbA1c, glicose em jejum) com a tolerância à glicose prejudicada, conforme definido pelo teste de tolerância à glicose oral 2-h (1). Embora talvez identificando números comparáveis de indivíduos com “pré-diabetes”, está bem documentado que os critérios da American Diabetes Association para glicemia em jejum e HbA1c não identificam os mesmos indivíduos que os critérios utilizados para a inscrição no DPP. Em comparação com o critério gold standard de glicose 2-h de 140-199 mg/dL, a glicose em jejum de 100-125 mg/dL carece de especificidade e resulta em muitos diagnósticos falso-positivos, enquanto o HbA1c de 5,7-6,4% carece de sensibilidade e resulta em muitos diagnósticos falso-negativos (10,11). A aplicação da terapia com estilo de vida ou metformina a indivíduos com menor risco de diabetes tipo 2 reduzirá a eficácia e a relação custo-eficácia da terapia e, no que diz respeito à metformina, poderá diminuir a relação benefício/risco. Uma abordagem de medicina de precisão, com terapia de metformina reservada para indivíduos com alto risco de progressão para diabetes tipo 2, é ótima.

Segundo, mesmo dentro da população aparentemente homogênea do estudo DPP, houve uma heterogeneidade substancial do efeito do tratamento. O DPP Research Group relatou que a metformina foi mais efetiva em participantes <60 anos de idade, com IMC ≥35 kg/m2, com maior grau de hiperglicemia de jejum, e em mulheres com histórico de diabetes mellitus gestacional (12,13). Os indivíduos selecionados para tratamento com metformina devem ter alta probabilidade de se beneficiarem. Esta abordagem da medicina de precisão, denominada “tratamento à medida baseado em benefícios”, calcula a redução absoluta do risco de um indivíduo como a diferença entre o risco do indivíduo sem tratamento e com tratamento (14). O DPP Research Group desenvolveu equações de risco que utilizam variáveis clínicas medidas na linha de base do DPP para prever o risco de progressão para o diabetes e demonstrou que os benefícios da terapia com metformina estavam limitados a aproximadamente metade do grupo de tratamento com metformina que apresentava maior risco de progressão para o diabetes tipo 2 (15). Assim, embora o DPP tenha demonstrado que o tratamento com metformina funciona, concentrando-se apenas nos resultados agregados do tratamento pode levar à inferência falsa de que o tratamento com metformina oferece benefícios iguais a todos os que o recebem. A medicina personalizada exige a compreensão da heterogeneidade nos efeitos do tratamento, permitindo quantificar os benefícios e riscos para facilitar um tratamento personalizado baseado em benefícios e assegurar que os indivíduos selecionados para o tratamento com metformina provavelmente serão beneficiados.

Terceiro, o Dr. Davidson usa dados do estudo DPP metformin washout e do Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) para argumentar que como a metformina pode não causar mudanças duradouras na fisiopatologia do pré-diabetes, ela não deve ser usada para a prevenção do diabetes. Nós discordamos deste argumento. A terapia anti-hipertensiva e lipídica só é eficaz enquanto for continuada. Ninguém argumentaria que eles não devem ser usados porque seus efeitos sobre a pressão arterial e o colesterol desaparecem quando o tratamento é interrompido. As complicações e comorbidades da diabetes ocorrem em função do grau e da duração da hiperglicemia. A modelagem por computador demonstrou que a metformina atrasou o início do diabetes em 3,4 anos e potencialmente proporcionou uma redução absoluta de 8% no risco de desenvolvimento do diabetes tipo 2 em 30 anos, reduzindo assim a exposição glicêmica acumulada ao longo da vida e, ao fazê-lo, retardando ou prevenindo o desenvolvimento de complicações e seus decretos conseqüentes na qualidade de vida relacionada à saúde (16).

Quarto, o argumento do Dr. Davidson de que “o uso de metformina… aumentaria consideravelmente os custos das drogas para os pagadores, bem como para muitos indivíduos” não é apoiado pelas evidências. Metformina é barata, e análises econômicas do DPP e DPPOS demonstraram que em uma análise de intenção de tratamento ao longo de 10 anos, a metformina é econômica em comparação com placebo – ou seja, ela reduz custos e melhora os resultados de saúde (15). É razoável esperar que o uso seletivo de metformina em indivíduos com maior probabilidade de benefício produziria uma economia de custos ainda maior.

Finalmente, ressaltamos que existe uma demanda nacional por farmacoterapia para melhorar a saúde. Em 2018, 70% da população dos EUA em cada faixa etária relatou que usava suplementos dietéticos para seus benefícios de saúde e bem-estar (17). As receitas da produção de vitaminas e suplementos nutricionais nos Estados Unidos excederam US$ 32 bilhões em 2019 (18). Muitos desses suplementos, incluindo canela, cromo, ácido α-lipóico e melão amargo, são comercializados especificamente para a prevenção do diabetes e da diabetes. Permitir a comercialização e venda dessas terapias não comprovadas para a prevenção do diabetes e negar a metformina aos indivíduos de alto risco, um tratamento comprovadamente seguro, eficaz e econômico, está errado.

Em conclusão, acreditamos que a metformina deve ser usada para tratar o pré-diabetes de forma seletiva. A eficácia, segurança e custo-benefício da terapia com metformina foram demonstrados entre indivíduos de muito alto risco. A garantia de alcançar os mesmos efeitos benéficos é mais segura quando a terapia com metformina é prescrita a indivíduos que satisfazem os critérios de elegibilidade para o DPP. Reconhecendo a heterogeneidade do efeito do tratamento, a metforminoterapia também deve ser limitada aos indivíduos de maior risco e com maior probabilidade de se beneficiar, incluindo aqueles mais jovens, mais obesos, mais hiperglicêmicos, ou que tenham histórico de diabetes mellitus gestacional. Rejeitamos o argumento do Dr. Davidson de que não há benefício para o tratamento agressivo precoce do pré-diabetes em pessoas com risco muito alto de desenvolver diabetes se o processo fisiopatológico subjacente não for alterado. O uso precoce da metformina pode retardar o surgimento de hiperglicemia aberta, mas muitas vezes não reconhecida, que causa complicações microvasculares e neuropáticas e está associada ao aumento do risco cardiovascular. Ao atrasar ou prevenir o início da diabetes, a terapia com metformina é susceptível de ter benefícios directos nas complicações a longo prazo e na qualidade de vida relacionada com a saúde.

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