Objectivos de aprendizagem
- Identificar os sinais de inflamação e febre e explicar porque ocorrem
- Explicar as vantagens e riscos das respostas inflamatórias
A resposta inflamatória, ou inflamação, é desencadeada por uma cascata de mediadores químicos e respostas celulares que podem ocorrer quando as células são danificadas e estressadas ou quando os patógenos quebram com sucesso as barreiras físicas do sistema imunológico inato. Embora a inflamação esteja tipicamente associada a consequências negativas de lesões ou doenças, é um processo necessário na medida em que permite o recrutamento das defesas celulares necessárias para eliminar patógenos, remover células danificadas e mortas, e iniciar mecanismos de reparação. A inflamação excessiva, entretanto, pode resultar em danos locais aos tecidos e, em casos graves, pode até se tornar mortal.
Inflamação Aguda
Uma resposta precoce, se não imediata, à lesão tecidual é a inflamação aguda. Imediatamente após uma lesão, a vasoconstrição dos vasos sanguíneos ocorrerá para minimizar a perda de sangue. A quantidade de vasoconstrição está relacionada com a quantidade de lesão vascular, mas geralmente é breve. A vasoconstrição é seguida por vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular, como resultado direto da liberação de histamina a partir de mastócitos residentes. O aumento do fluxo sanguíneo e da permeabilidade vascular pode diluir as toxinas e os produtos bacterianos no local da lesão ou infecção. Eles também contribuem para os cinco sinais observáveis associados à resposta inflamatória: eritema (vermelhidão), edema (inchaço), calor, dor e função alterada. Vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular também estão associados a um influxo de fagócitos no local da lesão e/ou da infecção. Isto pode melhorar a resposta inflamatória porque os fagócitos podem libertar produtos químicos pró-inflamatórios quando são activados por sinais de angústia celular libertados pelas células danificadas, por PAMPs, ou por opsoninas na superfície dos patogénios. A ativação do sistema complemento pode melhorar ainda mais a resposta inflamatória através da produção da anafilatoxina C5a. A figura 1 ilustra um caso típico de inflamação aguda no local de uma ferida cutânea.
Figure 1. a) Os mastócitos detectam lesões nas células próximas e liberam histamina, iniciando uma resposta inflamatória. (b) A histamina aumenta o fluxo sanguíneo para o local da ferida e o aumento da permeabilidade vascular permite a entrada de fluido, proteínas, fagócitos e outras células imunes no tecido infectado. Estes eventos resultam no inchaço e vermelhidão do local ferido, e o aumento do fluxo sanguíneo para o local ferido faz com que este se sinta quente. A inflamação também está associada à dor devido a estes eventos estimulando os receptores de dor nervosa no tecido. A interação dos fagócitos PRR com sinais de desconforto celular e PAMPs e opsoninas na superfície dos patógenos leva à liberação de mais produtos químicos pró-inflamatórios, aumentando a resposta inflamatória.
Durante o período de inflamação, a liberação de bradicinina causa a dilatação dos capilares, inundando os tecidos com fluidos e levando ao edema. Números crescentes de neutrófilos são recrutados para a área para combater os patógenos. À medida que a luta continua, o pus se forma a partir da acumulação de neutrófilos, células mortas, fluidos teciduais e linfáticos. Tipicamente, após alguns dias, os macrófagos ajudam a limpar este pus. Eventualmente, a reparação dos tecidos pode começar na área ferida.
Inflamação Crônica
Figura 2. Um tubérculo é um granuloma no tecido pulmonar de um paciente com tuberculose. Nesta micrografia, os glóbulos brancos (cor púrpura) murou de uma bolsa de tecido infectado com Mycobacterium tuberculosis. Os granulomas também ocorrem em muitas outras formas de doença. (crédito: modificação do trabalho de Piotrowski WJ, Górski P, Duda-Szymańska J, Kwiatkowska S)
Quando a inflamação aguda é incapaz de limpar um patógeno infeccioso, a inflamação crônica pode ocorrer. Isto resulta frequentemente numa batalha contínua (e por vezes fútil) de nível inferior entre o organismo hospedeiro e o patogénico. A área ferida pode sarar a um nível superficial, mas os patógenos podem ainda estar presentes em tecidos mais profundos, estimulando a inflamação contínua. Além disso, a inflamação crônica pode estar envolvida na progressão de doenças neurológicas degenerativas como Alzheimer e Parkinson, doença cardíaca e câncer metastático.
Inflamação crônica pode levar à formação de granulomas, bolsas de tecido infectado muradas e cercadas por leucócitos. Macrófagos e outros fagócitos travam uma batalha sem sucesso para eliminar os patógenos e materiais celulares mortos dentro de um granuloma. Um exemplo de uma doença que produz inflamação crônica é a tuberculose, que resulta na formação de granulomas nos tecidos pulmonares. Um granuloma tuberculoso é chamado tubérculo (Figura 2). A tuberculose será coberta com mais detalhes em Infecções Bacterianas do Trato Respiratório.
Inflamação Crônica não está apenas associada a infecções bacterianas. A inflamação crônica pode ser uma causa importante de danos aos tecidos devido a infecções virais. A extensa cicatrização observada com infecções da hepatite C e cirrose hepática é o resultado de uma inflamação crónica.
Pense nisso
- Nomear os cinco sinais de inflamação.
- Um granuloma é uma forma de inflamação aguda ou crónica? Explique.
Edema Crônico
Figura 3. Elefantíase (edema crônico) das pernas devido à filariose. (crédito: modificação do trabalho dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças)
Além dos granulomas, a inflamação crônica também pode resultar em edema a longo prazo. Uma condição conhecida como filariose linfática (também conhecida como elefantíase) fornece um exemplo extremo. A filariose linfática é causada por nematódeos microscópicos (vermes parasitas) cujas larvas são transmitidas entre hospedeiros humanos por mosquitos. Os vermes adultos vivem nos vasos linfáticos, onde a sua presença estimula a infiltração por linfócitos, plasmócitos, eosinófilos e trombócitos (uma condição conhecida como linfangite). Devido à natureza crônica da doença, podem eventualmente ocorrer granulomas, fibroses e bloqueio do sistema linfático. Com o tempo, estes bloqueios podem piorar com infecções repetidas ao longo de décadas, levando a uma pele espessada com edema e fibrose. O líquido extracelular (líquido extracelular) pode espalhar-se para fora das áreas linfáticas e voltar aos tecidos, causando um inchaço extremo (Figura 3). As infecções bacterianas secundárias costumam seguir-se. Por ser uma doença causada por um parasita, a eosinofilia (um aumento dramático do número de eosinófilos no sangue) é característica da infecção aguda. Contudo, este aumento de granulócitos antiparasitas não é suficiente para eliminar a infecção em muitos casos.
Filariose linfática afecta cerca de 120 milhões de pessoas em todo o mundo, concentradas na sua maioria em África e na Ásia. Melhor saneamento e controle de mosquitos pode reduzir as taxas de transmissão.
Febre
A febre é uma resposta inflamatória que se estende além do local da infecção e afeta todo o corpo, resultando em um aumento geral da temperatura corporal. A temperatura corporal é normalmente regulada e mantida pelo hipotálamo, uma secção anatómica do cérebro que funciona para manter a homeostase no corpo. No entanto, certas infecções bacterianas ou virais podem resultar na produção de pirogénios, produtos químicos que alteram eficazmente o “ajuste do termóstato” do hipotálamo para elevar a temperatura corporal e causar febre. Os pirogénios podem ser exógenos ou endógenos. Por exemplo, o lipopolissacarídeo endotóxico (LPS), produzido por bactérias gram-negativas, é um pirogênio exógeno que pode induzir os leucócitos a liberar pirogênios endógenos como a interleucina-1 (IL-1), IL-6, interferon-γ (IFN-γ) e o fator de necrose tumoral (TNF). Em um efeito em cascata, estas moléculas podem então levar à liberação de prostaglandina E2 (PGE2) de outras células, redefinindo o hipotálamo para iniciar a febre (Figura 4).
Figure 4. O papel do hipotálamo na resposta inflamatória. Macrófagos reconhecem patógenos em uma área e liberam citocinas que provocam a inflamação. As citocinas também enviam um sinal para cima do nervo vago para o hipotálamo.
Como outras formas de inflamação, uma febre aumenta as defesas imunitárias inatas estimulando os leucócitos para matar patógenos. O aumento da temperatura corporal também pode inibir o crescimento de muitos patógenos, uma vez que os patógenos humanos são mesófilos com crescimento ótimo ocorrendo em torno de 35 °C (95 °F). Além disso, alguns estudos sugerem que a febre também pode estimular a liberação de compostos que sequestram o ferro do fígado, assim eliminando os micróbios que dependem do ferro para o crescimento.
Durante a febre, a pele pode parecer pálida devido à vasoconstrição dos vasos sanguíneos na pele, que é mediada pelo hipotálamo para desviar o fluxo sanguíneo das extremidades, minimizando a perda de calor e elevando a temperatura central. O hipotálamo também estimulará o tremor dos músculos, outro mecanismo eficaz de geração de calor e elevação da temperatura central.
A fase de crise ocorre quando a febre se rompe. O hipotálamo estimula a vasodilatação, resultando em um retorno do fluxo sanguíneo à pele e uma subseqüente liberação de calor do corpo. O hipotálamo também estimula a transpiração, que esfria a pele à medida que o suor evapora.
Embora uma febre baixa possa ajudar um indivíduo a superar uma doença, em alguns casos, esta resposta imunológica pode ser muito forte, causando danos aos tecidos e órgãos e, em casos graves, até mesmo a morte. A resposta inflamatória aos superantigénios bacterianos é um cenário em que se pode desenvolver uma febre com risco de vida. Os superantigénios são proteínas bacterianas ou virais que podem causar uma activação excessiva das células T da defesa imunitária específica adaptativa, bem como uma libertação excessiva de citocinas que estimula excessivamente a resposta inflamatória. Por exemplo, o Staphylococcus aureus e o Streptococcus pyogenes são capazes de produzir superantigénios que causam a síndrome do choque tóxico e a escarlatina, respectivamente. Ambas as condições podem estar associadas a febres muito altas, com risco de vida superior a 42 °C (108 °F).
Pense nisso
- Explique a diferença entre pirogénios exógenos e endógenos.
- Como é que uma febre inibe os agentes patogénicos?
Foco Clínico: Angela, Resolução
Este exemplo conclui a história de Angela que começou na Introdução, Defesas Químicas e Defesas Celulares.
Dando a morte prematura do pai, o médico de Angela suspeita que ela tenha angioedema hereditário, uma desordem genética que compromete a função da proteína inibidora C1. Pacientes com esta anormalidade genética podem ter episódios ocasionais de inchaço em várias partes do corpo. No caso de Angela, o inchaço ocorreu nas vias respiratórias, levando a dificuldades respiratórias. O inchaço também pode ocorrer no tracto gastrointestinal, causando cólicas abdominais, diarreia e vómitos, ou nos músculos da face ou dos membros. Este inchaço pode não responder ao tratamento com esteróides e é frequentemente mal diagnosticado como uma alergia.
Porque existem três tipos de angioedema hereditário, o médico pede um exame de sangue mais específico para procurar níveis de C1-INH, bem como um ensaio funcional dos inibidores de C1 da Angela. Os resultados sugerem que Angela tem angioedema hereditário tipo I, que responde por 80%-85% de todos os casos. Esta forma do distúrbio é causada por uma deficiência nos inibidores da esterase C1, as proteínas que normalmente ajudam a suprimir a ativação do sistema complemento. Quando essas proteínas são deficientes ou não funcionais, a superestimulação do sistema pode levar à produção de anafilatoxinas inflamatórias, o que resulta em inchaço e acúmulo de líquidos nos tecidos.
Não há cura para o angioedema hereditário, mas o tratamento oportuno com C1-INH purificada e concentrada de doadores de sangue pode ser eficaz, prevenindo resultados trágicos como o sofrido pelo pai de Angela. Uma série de medicamentos terapêuticos, aprovados atualmente ou em fase final de testes em humanos, também podem ser considerados como opções de tratamento no futuro próximo. Essas drogas funcionam inibindo moléculas inflamatórias ou os receptores para moléculas inflamatórias.
Felizmente, a condição de Angela foi rapidamente diagnosticada e tratada. Embora ela possa experimentar episódios adicionais no futuro, seu prognóstico é bom e ela pode esperar viver uma vida relativamente normal desde que ela procure tratamento no início dos sintomas.
Conceitos Chave e Resumo
- A inflamação resulta da resposta coletiva de mediadores químicos e defesas celulares a uma lesão ou infecção.
- A inflamação aguda é de curta duração e localizada ao local da lesão ou infecção. A inflamação crônica ocorre quando a resposta inflamatória não tem sucesso e pode resultar na formação de granulomas (por exemplo, com tuberculose) e cicatrizes (por exemplo, com infecções virais da hepatite C e cirrose hepática).
- Os cinco sinais cardinais de inflamação são eritema, edema, calor, dor e função alterada. Estes resultam em grande parte de respostas inatas que atraem o aumento do fluxo sanguíneo para o tecido ferido ou infectado.
- A febre é um sinal de inflamação em todo o sistema que eleva a temperatura corporal e estimula a resposta imunitária.
- A inflamação e a febre podem ser prejudiciais se a resposta inflamatória for demasiado severa.
População múltipla
O que se refere ao inchaço como resultado da inflamação?
- erythema
- edema
- granuloma
- vasodilatação
Que tipo de inflamação ocorre no local de uma lesão ou infecção?
- acute
- crónico
- endógeno
- exógeno
Preencher em Branco
A(n) ________ é uma área murada de tecido infectado que exibe inflamação crônica.
A ________ é a parte do corpo responsável pela regulação da temperatura corporal.
Calor e vermelhidão, ou ________, ocorrem quando os pequenos vasos sanguíneos em uma área inflamada se dilatam (abrem), trazendo mais sangue muito mais próximo da superfície da pele.
Pense nisso
Diferencie pirogénios exógenos e endógenos, e dê um exemplo de cada um.
Pensamento crítico
Se uma infecção bacteriana gram-negativa atinge a corrente sanguínea, grandes quantidades de LPS podem ser libertadas no sangue, resultando numa síndrome chamada choque séptico. A morte devido ao choque séptico é um perigo real. As esmagadoras respostas imunológicas e inflamatórias que ocorrem com o choque séptico podem causar uma perigosa queda na pressão arterial; coagulação do sangue intravascular; desenvolvimento de trombos e êmbolos que bloqueiam os vasos sanguíneos, levando à morte dos tecidos; falência de múltiplos órgãos; e morte do paciente. Identifique e caracterize duas a três terapias que podem ser úteis para parar os eventos perigosos e os resultados do choque séptico uma vez que ele começou, dado o que você aprendeu sobre inflamação e imunidade inata neste capítulo.
Em Lubeck, Alemanha, em 1930, um grupo de 251 bebês foi acidentalmente administrado uma vacina contra a tuberculose que continha Mycobacterium tuberculosis viva. Esta vacina foi administrada oralmente, expondo diretamente os bebês à bactéria letal. Muitos desses bebês contraíram tuberculose, e alguns morreram. No entanto, 44 dos bebés nunca contraíram a tuberculose. Com base em seu conhecimento do sistema imunológico inato, que defesas inatas podem ter inibido a M. tuberculosis o suficiente para prevenir que esses bebês contraíssem a doença?
- Centros para Controle e Prevenção de Doenças. “Filiariose Parasito-Linfática”. 2016. http://www.cdc.gov/parasites/lymphaticfilariasis/gen_info/faqs.html. ↵
- N. Parrow et al. “Sequestração e limpeza de ferro em infecção.” Infecção e Imunidade 81 no. 10 (2013):3503-3514 ↵
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