Por Caroline Helwick
25 de novembro de 2017

CLINICIANS AREALMENTE estão bem familiarizados com as mutações do BRAF no melanoma avançado, mas há mais na genômica nesta doença do que identificar o BRAF e prescrever um inibidor do BRAF.

Na Conferência de Debates e Didáctica de 2017, realizada em Sea Island, Georgia, Melinda L. Yushak, MD, MPH, da Emory University, discutiu mutações além do BRAF V600E – onde esperá-las, como e quando testá-las, e como tratar pacientes que as têm.

Frequência de mutação Varia por local

MUTAÇÕES SÃO COMUNS no melanoma, e muitas vezes são mutuamente exclusivas. “Em geral, você geralmente encontra apenas uma mutação em um paciente”, disse ela, a saber, BRAF (50%), NRAS (13,25%), MEK1 (6%), KIT (2,6%), CTNNB1 (2%-3%), GNA11 (2%), ou GNAQ (1%).

Mais de 90% dos melanomas diagnosticados na clínica são cutâneos. Os melanomas cutâneos frequentemente abrigam mutações BRAF (40%-50%) e em menor grau mutações NRAS (15%-20%). As aberrações do KIT também são ocasionalmente vistas, geralmente surgindo em locais com danos causados pelo sol.

Muito menos comuns são os melanomas da mucosa e acral, lesões em sítios vaginais, anais, sinonasais e palmares ou plantares. Nestes pacientes, as mutações BRAF e NRAS são raras, mas 15% a 40% dos pacientes terão mutações do KIT.

Even menos comuns são os melanomas uveais, responsáveis por 5%. Mais de 80% desses pacientes têm mutações GNAQ ou GNA11, e carecem de medicamentos direcionados. A terapia uveal primária é local: braquiterapia, feixe de prótons e enucleação. Geralmente, o prognóstico geral é pobre, com taxas cumulativas de metástase de 5 e 10 anos de 25% e 34%, respectivamente. O tempo médio desde o diagnóstico até a morte é de 6 meses.

Vigilância no Melanoma Uveal

“NÃO COMO OUTROS CÂNCERES, doença metastática no melanoma uveal vai quase exclusivamente para o fígado. Isto é importante quando você pensa nas opções de tratamento local e que tipo de vigilância fazer”, disse o Dr. Yushak.

Na determinação do prognóstico, o estadiamento de TNM (tumor, nodal, metástase) não é particularmente útil, mas a análise cromossômica é informativa, como a seguir:

• Proteína associada à BAP1 (gene BAP1), localizada no cromossoma 3: A monossomia está associada a um mau prognóstico.

• Cromossoma 8q: O ganho está associado a mau prognóstico.

• Cromossoma 6p: O ganho está associado a uma melhor sobrevivência.

• Cromossoma 6q: A perda está associada a uma melhor sobrevivência.

Polimerase chain reaction (PCR)-based gene-expression profiling that tests for 15 different genes has been able to separate uveal melanoma into two classes. Pacientes de classe 1 têm mais de 95% de chance de estarem livres de metástases aos 5 anos; entretanto, pacientes de classe 2 têm menos de 20% de chance. Há esforços para subclassificar mais pacientes de classe 1 para determinar quais deles estão no grupo de bom prognóstico (classe 1A) e quais são os 5% com resultados piores (classe 1B).

“Esta informação é muito útil no aconselhamento de pacientes na clínica, pois nos permite estratificar pacientes de alto e baixo risco”, disse ela. “Pacientes de classe 1A realmente não precisam consultar um oncologista médico regularmente porque têm baixo risco de metástase, mas pacientes de classe 2 precisam consultar alguém, pelo menos para uma discussão sobre vigilância”.

Não há atualmente nenhuma recomendação de terapia adjuvante para pacientes da classe 2, mas esta é uma área activa de pesquisa, acrescentou ela.

O intervalo de vigilância permanece controverso. Com a detecção precoce da doença oligometástrica, uma intervenção direccionada pode ser útil, mas isto deve ser ponderado contra o seu custo e o risco de falsos positivos. As opções de baixo custo para o rastreio, como testes de função hepática, têm baixa sensibilidade.

“Como o melanoma uveal vai quase exclusivamente ao fígado, nosso algoritmo para pacientes da classe 2 é vigilância a cada 3 meses, geralmente alternando entre e ultra-som hepático”, disse ela.

Focalização no BRAF

A mutação mais crítica no melanoma é, naturalmente, o BRAF. Mais de 90% das mutações BRAF estão localizadas no códão 600; delas, mais de 90% estão em V600E; cerca de 5% estão em V600K; e algumas estão em V600R, V600E2, ou V600D.

“Eu argumentaria que todos os nossos pacientes com melanoma metastático deveriam ser testados para mutações que podem ser acionadas”.

– Melinda L. Yushak, MD, MPH

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Testes para mutações BRAF podem mudar os resultados dos pacientes. “Existem diferentes opções de tratamento para pacientes com certas mutações, e alguns têm mostrado melhorias na sobrevida geral”, enfatizou o Dr. Yushak. Três combinações de inibidores de BRAF/MEK estão disponíveis para estes pacientes: vemurafenibe (Zelboraf) mais cobimetinibe (Cotellic), e dabrafenibe (Tafinlar) mais trametinibe (Mekinist) são aprovados pela U.S. Food and Drug Administration; encorafenib mais binimetinibe estão em testes clínicos.

Atualização nos ensaios COMBI

AnÁLISESUPERADOS dos ensaios COMBI confirmaram múltiplos benefícios do dabrafenib mais trametinib em pacientes com mutações V600.

No COMBI-d, aos 3 anos, 22% dos pacientes com a combinação foram livres de progressão, comparado aos 12% que receberam apenas dabrafenib (hazard ratio = 0,71).1 Pacientes com níveis normais de desidrogenase láctica (LDH) tiveram taxas de sobrevida livre de progressão de 3 anos de 27% com a combinação, contra 17% com dabrafenib apenas (HR = 0,70). Para o subgrupo com LDH normal e doença oligometástrica (≤ 3 lesões), estes números foram de 38% e 16%, respectivamente (FC = 0,53). Para a sobrevida global, as tendências foram semelhantes, com a combinação produzindo taxas de sobrevida em 3 anos de 44% no total (FC = 0,75) e 62% entre os pacientes com LDH e oligometástases normais (FC = 0,63).

“Este é um grande problema para o melanoma”, comentou ela. “Continuamos a ver os pacientes beneficiados por esta combinação 2 a 3 anos fora”.

Esta combinação também é eficaz contra as metástases cerebrais, de acordo com o ensaio COMBI-MB fase II, onde as respostas intracranianas ocorreram em 44% a 59% dos pacientes (dependendo da coorte), e as taxas de controle de doenças intracranianas variaram de 75% a 88%.2

“Eles viram algumas respostas intracranianas bastante dramáticas”, relatou o Dr. Yushak. Para os 76 pacientes que estavam assintomáticos, com bom desempenho e sem terapia local prévia, a taxa de resposta intracraniana foi de 58%, a mediana de sobrevivência sem progressão foi de 44% e 19%, respectivamente.

A menor taxa de resposta -44% – foi observada em pacientes com mutações V600D, K e R, “mas ainda assim, 44% é impressionante”, ela observou. “Este estudo, embora seja com um número limitado de pacientes, dá-nos outra opção para os 50% a 90% dos nossos pacientes que desenvolvem metástases para o cérebro”.

O tratamento pode ser eficaz

PATIENTES QUE DESENVOLVEM a resistência à inibição de BRAF/MEK – como a maioria das vezes pode ser tratada novamente com os mesmos medicamentos, de acordo com um estudo fase II de 25 pacientes.3 Os pacientes tinham recebido um inibidor de BRAF com ou sem um inibidor de MEK e tinham estado fora do tratamento por pelo menos 12 semanas. O retratamento com dabrafenibe e trametinib produziu respostas parciais em 32% e doença estável em 40%.

“Mesmo os pacientes que receberam a combinação de inibidor BRAF/MEK tiveram uma resposta ao novo tratamento”, disse ela. “Isso poderia ser um benefício valioso em alguns pacientes, especialmente aqueles com doença ou dor rapidamente progressiva”.

Mutações no KIT

MUTAÇÕES E AMPLIFICAÇÕES no KIT são vistas em melanoma de mucosa, acral, ou cronicamente danificado pelo sol. Estes pacientes podem responder a um inibidor do KIT. Em um estudo com 25 pacientes que receberam imatinibe a 400 mg diários ou mais, a taxa de resposta foi de 29%, subindo para 54% em pacientes com mutações do KIT, enquanto nenhum dos pacientes com doença amplificada pelo KIT respondeu.4

Simplesmente, em um estudo com 42 pacientes com mutações do gene KIT tratados com nilotinibe (Tasigna) a 400 mg duas vezes ao dia, a taxa de resposta foi de 26%, e 48% alcançaram doença estável.5 Quase todos os pacientes com exon 11 mutações responderam ao tratamento. A sobrevida mediana sem progressão foi de 4,2 meses, e a sobrevida global foi de 18 meses.

Teste de mutação: Quais os pacientes, quais os testes?

“Todos os nossos pacientes com melanoma METASTÁTICO devem ser testados para mutações acionáveis”, sugeriu o Dr. Yushak.

Estão disponíveis ensaios de diagnóstico para vemurafenibe – o teste de mutação 4800 BRAF V600 – e para dabrafenibe – o ensaio THxID, que testa para V600E e V600K. Ambos são baseados em PCR, mas testes mais abrangentes podem ser obtidos com sequenciamento de próxima geração, que pode identificar todas as mutações relevantes. Isso é importante porque os pacientes com mutações V600D e V600R podem se beneficiar da inibição do BRAF/MEK, “e você vai sentir falta deles com um ensaio baseado em PCR”, ela apontou. ■

DISCLOSURE: A Dra. Yushak não relatou conflitos de interesse.

1. Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al: Dabrafenib mais trametinib versus dabrafenib monoterapia em pacientes com melanoma metastático BRAF V600E/K-mutant: Sobrevida a longo prazo e análise de segurança de um estudo de fase 3. Ann Oncol 28:1631-1639, 2017.

4. Hodi SF, Corless CL, Giobbie-Hurder A, et al: Imatinib para melanomas abrigando KIT mutationalmente ativado ou amplificado surgindo na mucosa, acral, e pele cronicamente danificada pelo sol. J Clin Oncol 31:3182-3190, 2013.

5. Lee SJ, Kim TM, Kim YJ, et al: Estudo Fase II do nilotinib em pacientes com melanoma maligno metastático que abriga a aberração do gene do KIT: Um estudo multicêntrico do Korean Cancer Study Group (UN10-06). Oncologista 20:1312-1319, 2015.