Microbiologia

Mycoplasma pneumoniae é um Mollicuto, uma classe de bactérias que carece de uma parede celular. A classe inclui organismos que são tanto commensals como patogênicos para animais e plantas, mas o humano é o único hospedeiro conhecido para M. pneumoniae. A falta de uma parede celular torna possível o cultivo de M. pneumoniae no laboratório em meios livres de células apenas se for suplementado com esteróis e outros nutrientes fornecidos pelo extrato de levedura e soro animal.

Epidemiologia

M. pneumoniae foi reconhecido pela primeira vez como um patógeno humano quando foi isolado de adultos com síndrome de pneumonia atípica (9, 12). Outras causas desta síndrome incluem vírus respiratórios, espécies de Legionella, Chlamydia pneumoniae, e Chlamydia psittaci. M. pneumoniae causa infecção respiratória em crianças de todas as idades, adolescentes e adultos na segunda a quarta décadas de vida. Os sintomas respiratórios superiores são sua manifestação mais comum em crianças com menos de 5 anos de idade (1, 15, 16). Pneumonia devido a M. pneumoniae tem se mostrado responsável por aproximadamente 20% da doença do trato respiratório inferior observada em estudantes do ensino fundamental e médio e até 50% em estudantes universitários e adultos jovens (10, 14, 16, 18, 29). A prevalência da infecção por M. pneumoniae pode variar de acordo com a população e os métodos de diagnóstico utilizados. A infecção por M. pneumoniae tende a apresentar epidemias cíclicas a cada 3-5 anos; estes surtos são particularmente prováveis de ocorrer no Verão ou no início do Outono (1, 13, 20, 26).

Clinical Manifestations

M. pneumoniae causa infecções do trato respiratório superior e inferior. O início é gradual e a febre e a tosse são as manifestações mais comuns. A tosse é geralmente improdutiva e pode ser prolongada e grave. Com exceção da dor de cabeça, sintomas sistêmicos como calafrios, manifestações gastrointestinais, mialgias são incomuns. Os sintomas e a gravidade da doença devido a M. pneumoniae foram semelhantes em pacientes mais jovens e mais velhos, e a taxa de mortalidade foi baixa, mesmo em idosos (4, 28).

As diretrizes da Sociedade Respiratória Japonesa (JRS) sobre PAC incluíram cinco parâmetros para diferenciação entre pneumonia atípica (M. pneumoniae) e bacteriana (S. pneumoniae). Estes parâmetros foram: 1) tosse persistente, 2) achados auscultatórios limitados no exame torácico, 3) produção mínima de expectoração, 4) contagem periférica de leucócitos abaixo de 10.000/mm3. 5) doenças co-mórbidas não graves. Com base em dados prospectivos de 4532 pacientes com PAC incluídos na Rede Alemã de Competência em PAC (CAPNETZ), os autores constataram que pacientes com M. pneumoniae pneumoniae eram significativamente mais jovens, tinham menor co-morbidade, apresentavam uma doença menos grave, apresentavam menor resposta inflamatória em termos de contagem de leucócitos e valores de PCR, e tinham melhores resultados (43). Cao e coautores também demonstraram que, em comparação com a pneumonia bacteriana e viral, os pacientes com PAC infectados com M. pneumoniae eram mais jovens, tinham menor escore de PSI e menor probabilidade de ter expectoração adequada para coloração de grama e cultura (5).

Embora eficaz na redução dos sintomas, a antibioticoterapia não erradica de forma confiável o desprendimento de M. pneumoniae. Quando iniciado nos primeiros 3-4 dias da doença, os antibióticos são benéficos tanto em adultos como em crianças com doença das vias respiratórias inferiores (17, 40, 41), embora o seu impacto nos sintomas das vias respiratórias superiores não tenha sido bem estudado. O desprendimento do organismo do trato respiratório pode persistir por semanas a meses, mesmo em pacientes com sintomas mínimos ou sem sintomas, e mesmo após terapia antibiótica apropriada (39, 41).

Manifestações Extrapulmonares: Uma grande variedade de manifestações cutâneas tem sido relatada – sendo a mais comum o eritema multiforme (síndrome de Stevens-Johnson). As complicações vasculares incluem o fenômeno de Raynaud e a oclusão vascular com infarto. Anormalidades cardíacas têm sido relatadas em pacientes hospitalizados, sendo as arritmias a manifestação mais comum. Artrite, manifestações neurológicas, hepatite, pancreatite e doença ocular também têm sido relatadas. A maioria dos relatos é anedótica e a doença é geralmente atribuída a M. pneumoniae com base apenas em testes de anticorpos; no entanto, o isolamento do organismo do sangue, LCR, líquido sinovial e lesões cutâneas em alguns pacientes atesta o fato de que a disseminação pode ocorrer. A patogénese destas manifestações é desconhecida, mas foram postuladas reacções imunológicas e aglutininas frias.

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Diagnóstico laboratorial

Quando a expectoração está disponível, a coloração de Gram mostra leucócitos, mas nenhuma bactéria predominante. A cultura convencional usando caldo de pleuropneumonia (PPLO), que requer mais de 2 semanas, não tem sido realizada rotineiramente. Em comparação com testes serológicos, ou técnicas moleculares, a sensibilidade da cultura pode ser de 60-70% (21, 30). Os métodos de cultura são usados apenas para o estudo da resistência em M. pneumoniae.

Os métodos serológicos são agora frequentemente usados para o diagnóstico de infecções por M. pneumoniae. Mas o diagnóstico fiável das infecções por M. pneumoniae ainda não pode ser feito com base em soros monofásicos de fase aguda; soros emparelhados obtidos durante as fases aguda e convalescente, para demonstrar aumentos nos títulos de anticorpos; pensa-se que o aumento para o quádruplo é significativo (3, 34). Nem a cultura nem os testes serológicos podem fornecer informação oportuna para orientar a escolha de agentes quimioterápicos a utilizar para uma intervenção precoce.

As aglutininas frias são anticorpos IgM que podem aparecer na segunda semana da doença. São detectados a um nível superior a 1:64 em 50-75% dos doentes com pneumonia devido a M pneumoniae, mas o teste é inespecífico tornando-o mais de valor histórico do que de utilidade clínica.

O diagnóstico por PCR já está disponível em alguns centros, tornar-se-á cada vez mais disponível, e é provável que substitua o serodiagnóstico a longo prazo. A PCR em tempo real tem tanto alta sensibilidade como alta especificidade e pode detectar DNA patogênico mesmo quando danificado pela administração empírica de antibióticos. A sensibilidade (60-100%) e especificidade (96,7-100%) da PCR em tempo real são ambas superiores às dos ensaios serológicos para M. pneumoniae (11, 19, 34). Quase todos os casos PCR-positivos (>90%) também foram confirmados sorologicamente (31, 34). Quando disponível, a PCR da expectoração ou amostra do tracto respiratório inferior deve ser o método de escolha para o diagnóstico de M. pneumoniae. Na ausência de expectoração, é recomendado um esfregaço de garganta para a PCR do M. pneumoniae.

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Patogénese

M. pneumoniae espalha-se através de gotículas respiratórias e liga-se às células epiteliais respiratórias ciliadas através de uma proteína de fixação. As toxinas são produzidas, levando à ciliostase e eventual descamação das células epiteliais ciliadas. Macrófagos e leucócitos polimorfonucleares contribuem para os exsudados inflamatórios na parte superior e, no caso de pneumonia, no trato respiratório inferior.

SUSCEPTIBILIDADE EM VITRO E EM VIVO

Medicamento único

Intrinsecamente, a ausência de paredes celulares em M. pneumoniae confere resistência a β-lactams. M. pneumoniae geralmente são sensíveis a todos os macrolídeos, ketolides e tetraciclinas (Tabela 1). M. pneumoniae resistente a macrolídeos com mutação de neucleolida em 23S rRNA primeiro foram isolados de pacientes pediátricos com PAC do Japão 2001 (33). Em pacientes adultos japoneses com PAC, as cepas resistentes a macrólidos foram isoladas primeiro em 2007 (23). O aparecimento de isolados resistentes a macrólidos não foi relatado apenas no Japão, mas também em outros países, incluindo França, EUA, Dinamarca e China. Na China (6, 27) (Tabela 2) As tetraciclinas são administradas para tratamento de infecções por M. pneumoniae em adultos e em pacientes pediátricos > 8 anos, mas o desenvolvimento de resistência às tetraciclinas ainda não foi relatado. A telitromicina é a primeira de uma nova família de antimicrobianos, os ketolides, a ser aprovada para uso no tratamento da pneumonia adquirida na comunidade. Os MICs para minociclina e fluoroquinolonas em cepas resistentes a macrólidos eram equivalentes aos de cepas susceptíveis. Não foram observadas cepas com resistência a minociclina e fluoroquinolonas entre os isolados clínicos. Entretanto, o surgimento de infecções com M. pneumoniae resistente a fluoroquinolonas pode ocorrer, considerando a crescente taxa de prescrição de fluoroquinolonas de uso entre pacientes adultos.

Drogas Combinadas

A susceptibilidade do M. pneumoniae à terapia com uma única droga tornou desnecessário o estudo de susceptibilidades usando drogas combinadas.

TERAPIA ANTIMICROBIAL

Droga de escolha

Os macrólidos são geralmente considerados a primeira linha de escolha para o tratamento da infecção por M. pneumoniae. O tratamento da M. pneumoniae pneumoniae com claritromicina ou azitromicina resulta em benefício clínico igual ao observado com a terapia com eritromicina (7, 8, 37, 38) e um regime de três dias de azitromicina parece ser tão eficaz quanto cinco dias (37). A cura microbiológica não foi cuidadosamente comparada nestes estudos, mas como o significado clínico da persistência bacteriológica não é conhecido, a erradicação pode não ser uma medida adequada para a eficácia. O tratamento da M. pneumoniae pneumoniae com roxitromicina resultou em bons a excelentes resultados em 12 dos 13 pacientes e a erradicação do organismo em 4 dos 6 pacientes cultivados (24).

Estudos iniciais em adultos indicaram que tanto a eritromicina quanto a tetraciclina foram mais eficazes que o placebo (25) ou penicilina (35, 39) na redução da duração dos sintomas, hospitalização e radiografia torácica anormal em adultos jovens (recrutas militares e estudantes universitários) com M. pneumoniae pneumoniae. A etiologia foi documentada pela cultura e/ou resposta de anticorpos anti-micoplasmáticos pareados nestes estudos. Em crianças foram demonstrados benefícios menos impressionantes da terapia antibiótica (17, 36). O início da terapia nos primeiros cinco dias da doença é importante para a obtenção do máximo benefício.

Terapia alternativa

Atualmente, há poucas evidências sobre a significância clínica da infecção por M. pneumoniae resistente a macrólidos entre pacientes pediátricos. Suzuki e colegas de trabalho mostraram que o total de dias febris e o número de dias febris durante a administração de macrólidos foi maior em pacientes infectados por M. pneumoniae resistente a macrólidos (33). Neste estudo, a duração da terapia e o tempo para a resolução da febre foram significativamente maiores naqueles infectados com estirpes resistentes. Nenhuma melhora clínica foi observada 72 horas após o início da azitromicina em pacientes infectados com M. pneumoniae com MIC ≥ 2μg/ml de azitromicina. Quando os macrolídeos são ineficazes contra a infecção por M. pneumoniae, a tetraciclina ou a doxiciclina são agentes alternativos. Fluoroquinolonas do trato respiratório, como moxifloxacina, levofloxacina, esparfloxacina e gemifloxacina podem ser usadas para pacientes adultos com infecções por M. pneumoniae resistentes a macrólidos. As fluoroquinolonas não estão licenciadas para uso em crianças.

Terapia empírica

O diagnóstico laboratorial oportuno de M. pneumoniae e outras causas de pneumonia atípica (Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumoniae, Chlamydia psittaci) geralmente não está disponível. A antibioticoterapia presuntiva deve ser selecionada com base na eficácia esperada contra estes patógenos, assim como contra as causas bacterianas típicas da pneumonia (Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae). Diretrizes de tratamento para adultos com pneumonia adquirida na comunidade (2) recomendam um macrólido, uma das fluoroquinolonas com atividade substancial contra S. pneumoniae, ou doxiciclina, para pacientes que não necessitam de hospitalização. Recomenda-se a adição de um antibiótico beta-lactâmico ou terapia com um único medicamento usando uma fluoroquinolona com atividade aumentada contra a S. pneumoniae para aqueles que necessitam de hospitalização. Os rastros clínicos de telitromicina indicam que deve ser tão eficaz quanto os macrolídeos ou as quinolonas no tratamento da pneumonia adquirida na comunidade. As doses recomendadas de antibióticos estão listadas na Tabela 3.

Doença Extrapulmonar

O papel da antibioticoterapia no tratamento da doença extrapulmonar M. pneumoniae não tem sido bem estudado. Embora os mecanismos imunitários sejam supostos ter um papel na hemólise, envolvimento do SNC e artrite, a terapia com corticosteróides não tem demonstrado ser benéfica. Doenças Subjacentes Os pacientes com doença falciforme têm demonstrado ter sintomas do trato respiratório mais graves e prolongados quando infectados com M. pneumoniae do que os outros indivíduos saudáveis. A terapia antibiótica presuntiva para pneumonias adquiridas na comunidade em tais pacientes deve incluir terapia eficaz contra o M. pneumoniae. Foi descoberto que outros micoplasmas além do M. pneumoniae causam artrite e doença invasiva em pacientes imunocomprometidos, mas a imunodeficiência subjacente e a terapia imunossupressora não têm sido consistentemente encontradas como fatores predisponentes para complicações associadas com a infecção por M. pneumoniae.

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TERAPIA ADJUNTIVA

A terapia sintomática (medicamentos anti-inflamatórios não esteróides) pode ser útil no início da infecção para aliviar a febre, dor de cabeça e dor de garganta. Os agentes anti-inflamatórios geralmente proporcionam pouco alívio da tosse prolongada.

ENDPOINTS FOR MONITORING THERAPY

A terapia antibiótica resulta em apenas uma melhoria modesta na tosse, febre, mialgia, e outras queixas sistêmicas em comparação à infecção não tratada. Com ou sem terapia, a tosse persiste muito além da resolução de doenças generalizadas. Como é o caso da maioria das causas de pneumonia adquirida na comunidade, a radiografia do tórax pode permanecer anormal por 4-6 semanas após a infecção aguda.

VACCINES

Não há vacina disponível para prevenir a infecção por M. pneumoniae.

PREVENÇÃO

Infecção por M. pneumoniae de contatos domésticos e outros contatos próximos é freqüente. Como a profilaxia usando tetraciclina ou azitromicina pode ser de algum benefício na prevenção da disseminação doméstica, seu uso pode ser considerado se tais contatos tiverem condições respiratórias subjacentes ou doença falciforme.

1. Alexander ER, Foy JM, Kenny GE, Kronmal RA, McMahan R, Clarke ER, MacColl WA, Grayston JT. Pneumonia devido a Mycoplasma pneumoniae: sua incidência no quadro social de um grupo médico cooperativo. N Engl J Med 1966;275:131-136

2. Bartlett JG, Dowell SF, Mandell LA, File Jr TM, Musher DM, Fine MJ. Diretrizes práticas para a gestão da pneumonia adquirida na comunidade em adultos. Clin Infect Dis 2000;31:347

3. Beersma MF, Dirven K, van Dam AP, Templeton KE, Claas EC, Goossens H. Avaliação de 12 testes comerciais e o teste de fixação do complemento para imunoglobulina G (IgG) e anticorpos IgM específicos de Mycoplasma pneumonia, com PCR usado como o “padrão ouro”. J Clin Microbiol. 2005;43:2277–85.

4. Beovic’ B, Bonac B, Kese D, Avsic-Zupanc T, Kreft S, Lesnicar G, et al. Aetiologia e apresentação clínica da comunidade leve. J Infect Chemother adquiriu pneumonia bacteriana. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2003;22:584–91.

5. Bin Cao, Li-Li Ren, Fei Zhao, Richard Gonzalez, Shu-Fan Song, Lu Bai, Yu Dong Yin, Yu-Yu Zhang, Ying-Mei Liu, Ping Guo, Jian-Zhong Zhang, Jian-Wei Wang, Chen Wang. A comunidade viral e M. pneumoniae adquiriu pneumonia e avaliação de novos resultados clínicos em pacientes adultos ambulatórios. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010, in press

6. Bin Cao, Chun-Jiang Zhao, Yu-Dong Yin, Fei Zhao, Shu-Fan Song, Lu Bai, Jian-Zhong Zhang, Ying-Mei Liu,Yu-Yu Zhang, Hui Wang, Chen Wang. Alta Prevalência de Resistência a Macrólidos em Mycoplasma pneumoniae Isolados de Pacientes Adultos e Adolescentes com Infecções do Trato Respiratório. Clin Infect Dis (em julho de 2010)

7. Bloco S, Hedrick J, Hammerschlag MR, Cassell GH, Craft JC. Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae na comunidade pediátrica – pneumonia adquirida: eficácia comparativa e segurança da claritromicina vs. eritromicina etilsuccinato. Pediatr Infect Dis J 1995;14:471-477

8. Cassell GH, Drnec J, Waites KB, Pate MS, Duffy LB, Watson HL, e McIntosh JC. Eficácia da claritromicina contra Mycoplasma pneumoniae. J Antimicrob Chem 1991;27, Suppl A, 47-59.

9.Chanock RM, Hayflick L, Barile MF. Crescimento em meio artificial de um agente associado a uma pneumonia atípica e sua identificação como uma PPLO. Proc Nat Acad Sci USA 1962;48:41-49.

10. Denny FW, Clyde WA Jr., Glezen WP. Mycoplasma pneumoniae disease: clinical spectrum, pathophysiology, epidemiology, and control. J Infect Dis 1971;123:74-92.

11. Dorigo-Zetsma JW, Zaat SA, Wertheim-van Dillen PM,Spanjaard L, Rijntjes J, van Waveren G, et al. Comparação de PCR, cultura e testes serológicos para diagnóstico de infecção do trato respiratório por Mycoplasma pneumoniae em crianças. J Clin Microbiol. 1999; 37: 14–7.

12. Eaton MD, Meiklejohn G, van Herick W. Studies on the etiology of primary atypical pneumoniae. J. Exp Med 1944;79:649-668.

13. Eun BW, Kim NH, Choi EH, Lee HJ. Mycoplasma pneumoniae em crianças coreanas: a epidemiologia da pneumonia durante um período de 18 anos. J Infect. 2008;56:326–31.

14. Evans AS, Allen V, Sueltmann S. Mycoplasma pneumoniae em estudantes da Universidade de Wisconsin. Am Rev Resp Dis 1967; 96:237-244.

15. Fernald GW, Collier AM, Clyde WA Jr. Infecções respiratórias devido a Mycoplasma pneumoniae em bebés e crianças. Pediatra 1975;55:327-335

16. Foy HM, Grayston JT, Kenny GE, Alexander ER, McMahan R. Epidemiologia da infecção por Mycoplasma pneumoniae em famílias. J Amer Med Assoc 1967;197:137-144.

17. Foy HM, Kenny GE, McMahan, Mansy AM, Grayston JT. Mycoplasma pneumoniae em uma área urbana. Cinco anos de vigilância. J Amer Med Assoc 1970;214:1666-1672.

18. Foy HM, Kenny GE, Cooney MK, Allan ID. Epidemiologia a longo prazo de infecções com Mycoplasma pneumoniae. J Infect Dis 1979;39:681-687.

19. Hardegger D, Nadal D, Bossart W, Altwegg M, Dutly F. Detecção rápida de Mycoplasma pneumoniae em amostras clínicas por PCR em tempo real. J Métodos de Microbiol. 2000;41:45–51.

20. Hauksdóttir GS, Jónsson T, Sigurdardóttir V, Löve A. Seroepidemiologia das infecções por Mycoplasma pneumoniae na Islândia 1987-96. Scand J Infect Dis. 1998;30:177–80.

21. Ieven M, Ursi D, Van Bever H, Quint W, Niesters HG, Goossens H. Detecção de Mycoplasma pneumoniae por duas reacções em cadeia da polimerase e papel do M. pneumoniae em infecções agudas do tracto respiratório em pacientes pediátricos. J Infect Dis. 1996;173:1445–52.

22. Ishida T, Miyashita N, Nakahama C: Diferenciação clínica da pneumonia atípica usando diretrizes japonesas. Respirologia 2007, 12:104-10.

23．Isozumi R, Yoshimine H, Morozumi M, Ubukata K, Ariyoshi K. Caso adulto de pneumonia adquirida na comunidade causada por Mycoplasma pneumoniae resistente a macrólidos. Respirologia 2009;14(8):1206-8.

24. Kaku M, Kohno S, Koga H, Ishida K, Hara K: Eficácia da roxitromicina no tratamento da pneumonia por micoplasma pneumonia. Quimioterapia 1995;41:149-152.

25. Kingston JR, Chanock RM, Mufson MA, Hellman LP, James WD, Fox HH, Manko MA, Boyers J: Eaton agent pneumonia. J Amer Med Assoc 1961;176:118-123.

26. Lind K, Benzon MW, Jensen JS, Clyde WA Jr. Um estudo seroepidemiológico das infecções por Mycoplasma pneumoniae na Dinamarca durante o período de 50 anos 1946-1995. Eur J Epidemiol. 1997;13:581–6.

27. Liu Y, Ye X, Zhang H, Xu X, Li W, Zhu D, et al. Susceptibilidade antimicrobiana de isolados de Mycoplasma pneumoniae e análise molecular de estirpes resistentes a macrólidos de Xangai, China. Antimicrobianos quimioterápicos. 2009;53:2160–2.

28. Marrie TJ. Epidemiologia da pneumonia leve. Semin Respir Infect. 1998;13:3–7.

29. Mogabgab WJ. Mycoplasma pneumoniae e doenças respiratórias adenovírus no pessoal militar e universitário 1959-66. Am Rev Resp Dis 1968;97:345-358.

30. Morozumi M, Hasegawa K, Chiba N, Iwata S, Kawamura N, Kuroki H, et al. Aplicação da PCR para detecção de Mycoplasma pneumoniae em crianças com pneumonia adquirida na comunidade. J Infectar a quimioterapia. 2004;10:274–9.

31. Morozumi M, Nakayama E, Iwata S, Aoki Y, Hasegawa K, Kobayashi R, et al. Detecção simultânea de agentes patogénicos em amostras clínicas de doentes com pneumonia adquirida na comunidade através de PCR em tempo real com sondas de balizas moleculares específicas do agente patogénico. J Clin Microbiol. 2006;44:1440–6.

32. Niitu Y, Hasegawa S, Suetake T, Kubota H, Komatsu S, Horikawa M. Resistência de Mycoplasma pneumoniae à eritromicina e outros antibióticos. J Pediatr 1970;76:438-443.

33. Okazaki N, Narita M, Yamada S, Izumikawa K, Umetsu M, Kenri T, Sasaki Y, Arakawa Y, Sasaki T. Características das cepas de Mycoplasma pneumoniae resistentes a macrólidos isoladas de pacientes e induzidas com eritromicina in vitro. Microbiol Immunol. 2001;45:617–20.

34. Otomo S, Yamamura J, Hayashi E, Nakamura T, Kakinuma H, Nakamoto Y, et al. Análise de crianças com Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae e infecções respiratórias por Mycoplasma pneumoniae através de ensaio de PCR em tempo real e testes serológicos.APMIS. 2008;116:477–83.

35. Rasch JR, Mogabgab WJ. Efeito terapêutico da eritromicina sobre Mycoplasma pneumoniae pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 1965;5:693-698.

36. Sabato AR, Martin AJ, Marmion BP, Kok TW, Cooper DM. Mycoplasma pneumoniae: Doença aguda, antibióticos e subsequente função pulmonar. Arch Dis Child 1984;59:1034-1037.

37. Schönwald S, Skerk V, Petricevic I, Carro V, Majerus-Misic L, Gunjaca M. Comparação de cursos de três e cinco dias de azitromicina no tratamento da pneumonia atípica. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:877-880.

38. Schönwald S, Gunjaca M, Kolacny-Babic L, Carro V, Gosev M. Comparação da azitromicina e eritromicina no tratamento de pneumonias atípicas. J Antimicrob Chemo 1990;25, Suppl A. 123-126.

39. Vergonha JM, George RB, Holliday WB, Rasch JR, Mogabgab WJ. Comparação de antibióticos no tratamento da pneumonia micoplasmática. Arch Intern Med 1970;125:680-684.

40. Slotkin RI, Clyde WA Jr., Denny FW. O efeito dos antibióticos no Mycoplasma pneumoniae in vitro e in vivo. Am J Epidemiol 1967;86:225-237.

41. Smith CB, Chanock RM, Friedewald WT, Alford RH. Infecção por micoplasma em voluntários. Ann NY Acad Sci 1967;143:471-483.

42. Stopler T, Gerichter CB, Branski D. Mutantes resistentes a antibióticos de Mycoplasma pneumoniae. Israel J Med Sci 1980;16:169-173.

43. von Baum H, Welte T, Marre R, Suttorp N, Lück C, Ewig S. Mycoplasma pneumoniae pneumoniae revisitado dentro da Rede Alemã de Competência para pneumonia adquirida na Comunidade (CAPNETZ). BMC Doenças Infecciosas 2009;9:62.