Características gerais dos pacientes em 142 pacientes com insuficiência cardíaca avançada

Variáveis distribuídas não-normalmente são expressas como a mediana . Todos os outros valores são expressos como média±SD ou %.

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A área sob a curva de análise ROC para NT-proBNP, o LVEF, pico VO2e SSFA, para a previsão dos pontos finais primários e secundários são mostrados emFig. 1e Fig. 2. A maior área sob a curva para ambos os desfechos foi NT-proBNP (AUC=0,738 e 0,786, respectivamente).

Análise de regressão dos riscos proporcionais da FEVE foi realizada utilizando os preditores univariados acima (PA sistólica, sódio sérico, pico VO2, SSFAE e FEVE) e repetida para forçar a FEVE a entrar no modelo. A análise foi primeiramente realizada com variáveis dicotomizadas sobre o seu valor mediano e depois repetida usando variáveis contínuas com resultados idênticos. O NT-proBNP permaneceu como o único preditor independente de todas as causas de mortalidade (χ2=6,03, P=0,01). Para o desfecho combinado de mortalidade por todas as causas ou transplante cardíaco urgente, o único preditor independente foi novamente um valor TN-proBNP acima da mediana (χ2=12,68, P=0,0004). FEVE, Pico VO2 e SSFAH não foram independentemente preditivos de mortalidade ou necessidade de transplante urgente.

Kaplan-Meier curvas de sobrevivência para mortalidade por todas as causas estão representadas na Fig. 3 para as variáveis mais comumente associadas a um mau resultado em insuficiência cardíaca avançada (FEVE, Pico VO2 e SSFAH), bem como NT-proBNP. O único preditor de mortalidade por todas as causas foi um NT-proBNP acima da mediana (log rank statistic=10,99, P=0,0009). As curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier para mortalidade por todas as causas e transplante urgente são mostradas na Fig. 4 para as mesmas variáveis. Os preditores de mortalidade ou CTx urgente foram FEVE (log rank statistic=5,92, P=0,015) e NT-proBNP (log rank statistic=15,36, P=0,0001).Fig. 5 mostra pior resultado associado ao aumento das concentrações de NT-proBNP representadas como quartis (log rank statistic=12,7 (P=0,005) para mortalidade de todas as causas e 21,22 (P=0.0001) para mortalidade por todas as causas e transplante urgente).

4 Discussão

Este estudo confirma, em primeiro lugar, o mau prognóstico associado à insuficiência cardíaca avançada; na coorte, 14,1% dos pacientes morreram no período mediano de seguimento de 374 dias e 16,9% ou não sobreviveram ou foram transplantados com urgência. A taxa de mortalidade em 1 ano de 16,7% está de acordo com as taxas de mortalidade relatadas em um recente estudo de antagonistas beta-adrenorreceptores na insuficiência cardíaca avançada – o Estudo COPERNICUS16 – onde as taxas de mortalidade anual foram de 18,5% no grupo placebo e 11,4% no grupo tratado com carvedilol. A natureza verdadeiramente avançada da DSVE nessa população de referência de transplante também é destacada pelo fato de 85% dos pacientes estarem nas Classes III ou IV da NYHA, sendo a média da FEVE de 14,9% e o pico médio do VO2 de 11,8ml/kg/min.

Nosso estudo também demonstrou pela primeira vez que as concentrações de NT-proBNP são marcadores independentes de mortalidade e morte ou transplante urgente em pacientes com insuficiência cardíaca avançada encaminhados para consideração de transplante cardíaco. Assim, este trabalho confirma pesquisas anteriores que demonstraram que o aumento da concentração de BNP está associado a menor sobrevida em pacientes com IC devido a disfunção sistólica nas Classes II e II do NHYA,8 em DVBD minimamente sintomáticas9 e, de fato, na população em geral.7 Interessantemente, o grupo de Pacher também demonstrou muito recentemente que o BNP é um preditor de morte súbita na insuficiência cardíaca.13 Nosso estudo não foi suficientemente potente para comentar o modo de morte nesta população de insuficiência cardíaca e restringimos nossas análises a todas as causas de mortalidade. O peptídeo natriurético atrial (ANP) também demonstrou ser um preditor independente de mortalidade em uma coorte de pacientes encaminhados para posterior avaliação hospitalar de sua insuficiência cardíaca. Entretanto, nesse estudo, apenas 38% dos pacientes estavam nas Classes III/IV da NYHA em comparação com 85% neste trabalho e a média da FEVE foi de 27% e o pico médio de VO217,1ml/kg/min indicando que não eram um grupo tão grave de pacientes.17

Este estudo também estende nosso conhecimento atual sobre o poder prognóstico do NT-proBNP para a arena avançada da insuficiência cardíaca. Richards et al. demonstraram que o NT-proBNP é um preditor independente tanto do prognóstico adverso quanto do desenvolvimento da insuficiência cardíaca após infarto do miocárdio14 e em pacientes com ICC de etiologia isquêmica.11 Em contraste, nosso estudo inclui pacientes com cardiomiopatias isquêmicas e dilatadas. Stanek et al. relataram recentemente que o NT-proBNP (assim como o BNP) é um preditor independente de prognóstico em 91 pacientes com disfunção avançada do VE.18 Entretanto, o trabalho aqui descrito está em um grupo mais grave do que no trabalho de Stanek, onde 86% dos sujeitos estavam em NHYA Classe II. Curiosamente, Zugck et al. também publicaram sobre uma coorte de 408 pacientes encaminhados para avaliação ambulatorial ou hospitalar de insuficiência cardíaca19 e mostraram que o NT-proBNP foi um preditor independente de eventos cardíacos (hospitalização por insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular) na coorte total, mas não no subgrupo que recebeu terapia com betabloqueador. Em contraste, neste estudo, a NT-proBNP previu um mau resultado independente do tratamento. Além disso, mais uma vez as observações de Zugck foram em uma coorte com ICC menos grave; a média de NHYA foi 2,3 comparada com 3,0 neste trabalho e os níveis médios de FEVE e pico de VO2 foram 22% e 14,9ml/kg/min.

A utilidade dos marcadores tradicionais da gravidade da insuficiência cardíaca na predição do prognóstico nesta coorte de pacientes é digna de discussão. Não encontramos a FEVE, pico VO2, FVR, soro de sódio ou pressão arterial sistólica como preditores independentes de morte. Isto pode, naturalmente, ser devido ao número relativamente pequeno de mortes ou à duração insuficiente do acompanhamento até o momento. Alternativamente, a explicação pode estar na gravidade da população de pacientes encaminhados – com FEVE ameana de 14,9±7,1% e um VO2 de pico médio de 11,8±3,6ml/kg/min. Podemos ter uma dispersão insuficiente desses parâmetros para permitir que a discriminação adequada seja vista. Entretanto, isto reflete a situação real de tentar prever o prognóstico em um cenário de encaminhamento de transplante, em oposição a uma população de insuficiência cardíaca mais heterogênea. O NT-proBNP foi claramente capaz de atribuir uma sobrevida pobre com muito maior poder.

Por causa das dificuldades em tentar prever um desfecho adverso na insuficiência cardíaca avançada, confiando em parâmetros únicos de gravidade, o HFSS foi desenvolvido para tentar prever de forma mais confiável aqueles que terão uma vantagem definitiva de sobrevida do transplante cardíaco. Este é o primeiro estudo do nosso conhecimento a comparar as concentrações de NT-proBNP com o HFSS em termos da sua utilidade na atribuição de uma sobrevida mais pobre. O NT-proBNP surgiu como a modalidade superior, de fato foi o único preditor independente de mortalidade por todas as causas ou o desfecho combinado de mortalidade por todas as causas e transplante urgente em nosso estudo. Com a taxa de mortalidade pós-transplante de um ano na região de 15-20%,20 é de vital importância para tentar selecionar aqueles para o procedimento cuja taxa de mortalidade ultrapasse esta. Neste grupo de pacientes, a taxa de mortalidade em nosso seguimento mediano de 374 dias foi de 22,5% naqueles com uma concentração NT-proBNP maior que o valor mediano, comparado a 5.6% naqueles com uma concentração NT-proBNP menor que o valor mediano, e 80% dos óbitos e 83% dos desfechos secundários ocorreram neste grupo com uma NT-proBNP acima do nível mediano da coorte.

Este estudo demonstrou pela primeira vez que a NT-proBNP pode ter um potencial significativo para ajudar a decidir quais dos nossos pacientes avançados com insuficiência cardíaca podem se beneficiar do escasso recurso de um transplante cardíaco. Ainda há muito trabalho a ser feito em maior número de pacientes encaminhados para transplante cardíaco para ajudar a identificar como este teste poderia se encaixar clinicamente. Em particular, precisamos saber se uma certa concentração de NT-proBNP no encaminhamento seria útil ou se um valor que está subindo ou falhando em cair com a otimização da terapia da insuficiência cardíaca seria superior. É provável que o BNP produza resultados semelhantes. Entretanto, o NT-proBNP pode ser um marcador de prognóstico mais útil do que o BNP, especialmente se o tratamento futuro com BNP intravenoso ou inibição da neutralização da endopeptidase (que poderia interferir com a medida do BNP, mas não do NT-proBNP) for usado de forma contínua na prática clínica. Portanto, são necessários estudos maiores para comparar a NT-proBNP e a BNP em termos de seu potencial prognóstico neste grupo de pacientes, e para determinar se podemos usar estes peptídeos natriuréticos isoladamente e, se não, quais parâmetros clínicos, invasivos e não-invasivos seriam úteis para serem usados em combinação com eles.

Embora existam diferenças nas concentrações absolutas de BNP21 e NT-proBNP entre homens e mulheres normais, até onde sabemos, não existem diferenças entre os sexos no poder prognóstico do NT-proBNP em pacientes com insuficiência cardíaca; no entanto, nossos números são muito pequenos para testar formalmente. Da mesma forma, as concentrações de BNP e NT-proBNP também são mais elevadas em pacientes com insuficiência renal significativa. Entretanto, nesta coorte de pacientes, a mediana da creatinina foi 120μmol/l . A ausência de comprometimento renal significativo em nossa coorte supostamente reflete o fato de que a disfunção renal é uma contra-indicação relativa para transplante cardíaco subsequente.

Neste estudo, o plasma foi tomado para análise de NT-proBNP no primeiro contato com cada paciente, antes de qualquer alteração na terapia. Embora ajustes na terapia possam influenciar tanto o resultado quanto a concentração NT-proBNP, neste trabalho estamos apenas abordando a hipótese de que um aumento da concentração basal NT-proBNP seria preditivo de um resultado adverso.

Como os peptídeos natriuréticos e em particular o BNP e NT-proBNP estão entrando em uso clínico para o diagnóstico de insuficiência cardíaca e ensaios rápidos estão agora disponíveis, é tentador pensar que agora podemos ter um marcador simples e não-invasivo da gravidade da insuficiência cardíaca para ajudar a desvendar o complexo problema de quem encaminhar para o transplante cardíaco.

Gostaríamos de agradecer a ajuda e o apoio do Dr Roger Carter PhD, Dr Bill Martin PhD, Dr JJ Morton PhD, e dos pacientes e da equipe da Unidade de Transplante Cardiopulmonar Escocesa. Gostaríamos também de agradecer a assistência financeira da British Heart Foundation.