Tramadol é um analgésico de acção central que actua através do agonismo μ-opioide e bloqueando a captação neuronal de norepinefrina e serotonina. A clonidina potencia os efeitos antinociceptivos do tramadol; contudo, os receptores envolvidos nesta potenciação não foram estudados. Os antagonistas dos receptores da endotelina ETA potencializam os efeitos antinociceptivos da morfina e da oxicodona; no entanto, os efeitos dos antagonistas dos receptores da endotelina ETA na antinocicepção do tramadol não foram avaliados. Este estudo foi realizado para determinar o efeito da clonidina na antinocicepção do tramadol; o papel dos receptores opióides, α2-adrenérgicos e I2-imidazolina na potencialização da clonidina da antinocicepção do tramadol; e o efeito dos antagonistas do receptor ETA da endotelina na modulação da antinocicepção do tramadol. As latências antinociceptivas (golpe de cauda e placa quente) foram medidas em ratos Webster suíços machos tratados com tramadol; clonidina mais tramadol; ou antagonistas mais tramadol. Ratos foram pré-tratados com naloxona (antagonista opióide), yohimbine (α2-adrenoceptor antagonista), idazoxan (α2-adrenoceptor/I2-imidazolina antagonista), BMS182874 ou BQ123 (antagonista do receptor ETA da endotelina) para estudar o envolvimento desses receptores. O Tramadol produziu um aumento dependente da dose nas latências antinociceptivas. A antinocepção do tramadol foi parcialmente bloqueada pela naloxona, mas não pela yohimbine ou idazoxan. A clonidina potenciou a antinocicepção do tramadol; a potenciação foi bloqueada por naloxona, yohimbine e idazoxan. Idazoxan produziu um bloqueio de potenciação mais pronunciado do que a ioimbina. BMS182874 ou BQ123 não teve efeito na antinocicepção de tramadol, indicando que os receptores ETA de endotelina não estão envolvidos na antinocicepção de tramadol em camundongos. Os resultados demonstram o envolvimento do opióide, mas não dos receptores α2-adrenérgicos/I2-imidazolina na antinocicepção de tramadol e que os receptores opióides, α2-adrenérgicos e I2-imidazolina estão envolvidos na potencialização da clonidina da antinocicepção de tramadol.