Abstract
Os níveis de várias hormonas flutuam de acordo com o ciclo claro e escuro e são também afectados pelo sono, alimentação e comportamento geral. A regulação e metabolismo de vários hormônios são influenciados pelas interações entre os efeitos do sono e o sistema circadiano intrínseco; os níveis de hormônio de crescimento, melatonina, cortisol, leptina e ghrelin estão altamente correlacionados com o sono e o ritmo circadiano. Existem também mecanismos circadianos endógenos que servem para regular o metabolismo da glicose e ritmos similares pertencentes ao metabolismo lipídico, regulados através da ação de vários genes do relógio. O distúrbio do sono, que impacta negativamente os ritmos hormonais e o metabolismo, também está associado à obesidade, insensibilidade à insulina, diabetes, desequilíbrio hormonal e desregulação do apetite. O distúrbio circadiano, tipicamente induzido pelo trabalho por turnos, pode impactar negativamente a saúde devido à glicose e homeostase lipídica, ritmos revertidos de melatonina e cortisol, e perda de ritmicidade do gene do relógio.
1. Introdução
Os seres humanos dormem aproximadamente um terço de sua vida, mas os mecanismos endógenos subjacentes ao sono e seu papel na homeostase ainda não foram totalmente elucidados. O relógio circadiano é um mecanismo autônomo que prepara um organismo para interagir com estímulos externos nos níveis celular, orgânico e do organismo, de acordo com um loop de feedback de transcrição-tradução. O sistema circadiano é caracterizado por um ritmo endógeno (ou seja, oscilação independente) e uma capacidade de mudar seu tempo de acordo com fatores externos. O núcleo supraquiasmático (SCN), localizado no hipotálamo anterior acima do quiasma óptico, constitui o principal local de regulação rítmica circadiana. A queima neuronal dentro do SCN propaga os ritmos circadianos e também está envolvida na coordenação do sistema de relógio periférico. Além do sistema de cronometragem circadiana, o estágio do sono, o nível de excitação, o movimento rápido dos olhos (REM) e o sono de onda lenta são outros fatores importantes nos ritmos circadianos. Os modelos Processo S e Processo C representam tentativas de delinear o mecanismo subjacente à regulação do sono. No modelo Process S, um impulso homeostático para o sono aumenta durante a vigília e diminui durante o sono. O modelo Processo C refere-se a uma propensão para a modulação circadiana durante o sono. A interação dos processos descritos pelo modelo de dois processos determina a qualidade e duração do sono e os níveis de excitação e desempenho. Os níveis de vários hormônios flutuam de acordo com o ciclo claro e escuro e também são afetados pelo sono, pela alimentação e pelo comportamento geral. A regulação desses hormônios é influenciada pelas interações entre os efeitos do sono e o sistema circadiano intrínseco, de tal forma que os efeitos adversos à saúde devido a desequilíbrios hormonais ou metabólicos podem ocorrer quando o ciclo do sono e o sistema de cronometragem intrínseco não estão sincronizados. Nesta revisão, discutimos a associação entre sono, metabolismo e os níveis de vários hormônios, particularmente em termos dos efeitos do distúrbio do sono e da interrupção circadiana sobre a função hormonal e metabólica.
2. Sono e Hormônios
Hormônios transversais estão envolvidos no sono e no ritmo circadiano.
Níveis hormonais de crescimento são aumentados durante o sono e atingem o pico imediatamente após o início do sono . Em um estudo anterior, os níveis de hormônios de crescimento, medidos a cada 30 s durante o sono, aumentaram significativamente durante o sono de ondas lentas (SWS) em comparação com os estágios 1 e 2 e o sono REM . A hormona de crescimento é secretada intermitentemente durante o sono, o que pode estar relacionado com a natureza cíclica da SWS . Pacientes com distúrbio de estresse pós-traumático caracterizados por sono freqüentemente perturbado apresentam níveis plasmáticos de hormônio de crescimento noturno mais baixos em comparação com indivíduos saudáveis . A terapia de reposição do hormônio do crescimento, para pacientes pediátricos com deficiência de hormônio do crescimento, melhora a oscilação lenta do EEG .
Melatonina exibe um ritmo circadiano robusto. Estudos usando rotina constante e protocolos de dessincronia forçada demonstram que os níveis de melatonina são altos durante a noite biológica versus dia . A via de secreção da melatonina projeta-se do SCN para o núcleo paraventricular (PVN) e para a medula torácica superior, gânglio cervical superior e glândula pineal . A melatonina tem um papel importante na regulação do sono humano. A administração de melatonina de formulação sustentada ou transdérmica reduz a latência do sono, aumenta o tempo total de sono e melhora a manutenção do sono. A administração de melatonina aumenta a frequência do fuso do sono no EEG . Os beta-bloqueadores possuem propriedades supressoras da melatonina; em pacientes que tomam atenolol em conjunto com a melatonina, o tempo total de vigília e sono foram melhorados . Em um estudo com indivíduos com lesão medular cervical e produção de melatonina prejudicada, a eficiência do sono foi melhorada em comparação com um grupo controle com níveis normais de melatonina . Em outro estudo, a eficiência média do sono de indivíduos saudáveis que administravam melatonina exógena foi aumentada em 88% durante a noite circadiana, época em que a melatonina endógena estava presente. A melatonina não afetou a iniciação do sono ou a temperatura corporal central. A eficácia da melatonina perseverou em todo o estudo e não afetou significativamente a proporção de SWS ou sono REM. A melatonina também confere um efeito cronobiótico e pode facilitar a manutenção de um ciclo óptimo de vigília do sono. Sujeitos cegos com distúrbio do ritmo circadiano de funcionamento livre foram arrastados a um ritmo de 24 h após a administração de melatonina.
Usando um protocolo de rotina constante, as concentrações de hormônio estimulante da tireóide (TSH) atingiram seu máximo e mínimo no meio da noite biológica e da tarde biológica, respectivamente . As concentrações de triiodotironina total (T3) e tiroxina (T4) não foram associadas à ritmicidade circadiana . Uma correlação negativa entre os níveis de TSH e SWS foi relatada .
Cortisol exibe ritmicidade circadiana; seu nível sobe rapidamente no meio da noite biológica e atinge picos durante a manhã biológica . O cortisol é liberado de forma pulsátil durante as 24 h com um ritmo circadiano ultradiano. A secreção pulsátil de gonadotropina liberando hormônio evita a dessensibilização do receptor . O SCN está no centro deste espectro de regulação do ritmo. A via hormonal subjacente a esta regulação projeta-se do SCN para o núcleo sub-PVN e dorsomedial do hipotálamo (DMH) e depois projeta-se para a parte parvocelular medial do PVN, que estimula o hormônio liberador da corticotropina (CRH) . A via neuronal envolvida na regulação do cortisol projeta-se do SCN para a PVN e depois para o córtex adrenal através da medula espinhal. Os níveis de cortisol são reduzidos durante a SWS; uma relação temporal entre a SWS e a diminuição dos níveis de cortisol também tem sido relatada. A infusão intravenosa de cortisol aumentou o SWS e diminuiu o sono REM; em relação ao mecanismo subjacente a este efeito, Steiger relatou que a infusão de cortisol suprime o CRH, diminuindo assim o SWS de acordo com um mecanismo de feedback negativo .
Ghrelin e leptina promovem e suprimem a ingestão de alimentos, respectivamente . Os níveis de grelina aumentam antes dos horários habituais das refeições e diminuem depois. Vários estudos avaliaram a relação entre o sono e os níveis hormonais . Foram observados níveis aumentados de hormônio de crescimento e proporção de SWS e diminuição do sono REM após a injeção intravenosa de grelina . Em um estudo com roedores, a SWS aumentou e o sono REM diminuiu após a infusão de leptina . Os idosos do sexo masculino administrados com ghrelin foram posteriormente caracterizados por um aumento da proporção de estágio 2 e SWS do sono e diminuição do estágio 1 e do sono REM. O aumento dos níveis de ghrelin durante o sono no estágio inicial e uma resposta embotada de ghrelin durante a privação do sono também foram relatados . Entretanto, em outro estudo não foi relatada nenhuma relação significativa entre os níveis de ghrelin e o estágio de sono . Em relação à leptina, em um estudo, os níveis aumentaram durante a noite biológica e atingiram seu pico durante a manhã biológica. Mas Scheer et al. não relataram flutuações nos níveis de leptina de acordo com os ritmos circadianos .
3. Circadian Regulation of Carbohydrate
Daily oscillations in glucose metabolism have been consistently reported. A utilização da glicose aumenta de acordo com a atividade física e é maior durante a vigília versus o sono. Evidências sugerem que outros fatores também podem estar associados a oscilações no metabolismo da glicose, incluindo mecanismos regulatórios circadianos. Os ratos com lesão do núcleo supraquiasmático não exibiram variações rítmicas de 24 h nas concentrações de glicose basal. Em uma recente revisão sistêmica, o eixo SCN-PVN- sistema nervoso autônomo desempenhou um papel crítico nos ritmos diários de saída de glicose hepática . A homeostase da glicose envolve a coordenação dos mecanismos exógenos (digestão e absorção) e endógenos (gluconeogênese e utilização). O relógio circadiano hepatócito é conhecido por regular a homeostase da glicose. Vários estudos têm investigado os genes associados aos ritmos celulares circadianos envolvidos no metabolismo da glicose. ClockΔ19 ratos mutantes são caracterizados pela diminuição da oscilação dos níveis de glicogênio hepático e da expressão e atividade da glicogênio sintase. Em camundongos BMAL1 knockout, a expressão rítmica dos genes reguladores da glicose hepática, como PEPCK, está ausente, e observa-se uma depuração exagerada da glicose. Cryptochrome CRY1 e cryptochrome CRY2 são ritmicamente expressos no fígado, o que modula a gluconeogênese hepática. A expressão elevada de CRY1 durante a transição noite-dia reduziu a expressão do gene gluconeogênico de jejum proporcional ao aumento das concentrações intracelulares de cAMP. Uma relação entre a melatonina e o metabolismo da glicose também tem sido relatada. Ratos receptores de melatonina continuam a expressar PER1 circadiano e exibem aumento da secreção de insulina das ilhotas e alteração dos ritmos circadianos de transcrição da insulina . Outro estudo in vivo e in vitro revelou que a incubação de melatonina aumentou a expressão e secreção do glucagon; a administração oral prolongada de melatonina levou à elevação do glucagon plasmático em ratos .
4. Regulação circadiana de lipídios
O metabolismo lipídico também tem ritmos diários. Em ratos, o colesterol e a absorção de lipídios aumentam e diminuem durante períodos de alta (ou seja, fase escura) e baixa atividade, respectivamente; tal variação diurna na absorção de lipídios não é observada no ClockΔ19 ratos mutantes . Vários genes diferentes envolvidos no metabolismo dos lipídios no intestino, codificando a apolipoproteína B (Apob), a proteína de ligação dos ácidos graxos intestinais (Fabp), e a proteína de transporte dos triglicéridos intestinais (Mtp), exibem ritmos circadianos . A inibição do relógio e PER2 aumentou a hiperpermeabilidade intestinal induzida pelo álcool, o que sugere um papel dos genes circadianos na regulação da permeabilidade intestinal . Ratos mutantes do relógio circadiano exibem níveis plasmáticos baixos e não rítmicos de ácidos graxos livres e glicerol, diminuição da lipólise e aumento da sensibilidade ao jejum. A ruptura do relógio circadiano promove o acúmulo de triglicerídeos no tecido adiposo branco e hipertrofia dos adipócitos . Ratos mutantes do relógio mostraram hiperlipidemia, esteatose hepática, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia . A oscilação diária dos triglicéridos plasmáticos foi interrompida em camundongos mutantes BMAL1 . O BMAL1 também desempenha um papel importante na diferenciação dos adipócitos e na lipogênese no estudo dos roedores . Ratos mutantes BMAL1 mostraram um elevado valor do quociente respiratório, o que indicou que o BMAL1 estava envolvido na utilização da gordura como fonte de energia . Ratos nocturnos (uma deadenilase regulada pelo relógio) eliminaram o trânsito de quilomicrons para o plasma após a ingestão de lipídios dietéticos .
5. O impacto do Distúrbio do Sono nas Hormonas e Metabolismo
Aumento da ingestão de alimentos e diminuição da atividade física são fatores importantes no desenvolvimento da obesidade; estudos epidemiológicos demonstram que a prevalência mundial da obesidade continua a aumentar. A duração do sono também pode estar associada ao desenvolvimento da obesidade. O débito de sono em humanos pode aumentar o risco de obesidade . Segundo uma pesquisa da National Sleep Foundation, a duração média do sono dos adultos americanos foi de 6 h 40 min em 2008, contra 8 h 30 min em 1960 . Estudos transversais demonstram uma correlação positiva entre a privação do sono e o risco de obesidade . Vários estudos prospectivos fornecem fortes evidências de uma relação causal entre a privação do sono e a obesidade. Num estudo britânico, a redução da duração do sono em bebés (<10,5 h/dia) poderia aumentar o risco de obesidade aos 7 anos de idade . Sugimori et al. avaliaram o sono e o índice de massa corporal (IMC) em pacientes pediátricos aos 3 e 6 anos de idade; <9 h de sono foi associado ao aumento do risco de obesidade em homens . Em um estudo de seguimento de 5 anos, a privação de sono foi associada a um IMC mais elevado 5 anos mais tarde nos adolescentes de então . A curta duração do sono na infância foi associada ao excesso de peso 3 anos mais tarde . Em um estudo longitudinal, foi investigada a relação entre a duração do sono e as alterações a longo prazo da adiposidade visceral. O tecido adiposo visceral (IVA) foi avaliado por meio de tomografia computadorizada durante o seguimento de 6 anos. Os dorminhocosos de base curto (<6 h/dia) e longo (>9 h/dia) ganharam significativamente mais IVA; além disso, mudando de dorminhoco curto para dorminhoco médio protegido contra o ganho de IVA . Estes estudos indicam que existe uma associação entre a privação do sono e o risco de obesidade. Em outro estudo, a duração do sono e a qualidade da dieta em adolescentes foram correlacionadas; os adormecidos insuficientes apresentaram índices de qualidade da dieta inferiores aos dos que dormem por uma duração ótima (≥9 h) .
A privação do sono é um fator de risco para diabetes mellitus. Um estudo epidemiológico com uma amostra adulta demonstrou uma associação entre a curta duração do sono e o risco de diabetes mellitus. Da mesma forma, em um artigo de revisão sistêmica, a curta duração do sono foi um fator de risco para a diabetes . Um estudo de laboratório revelou um efeito do débito de sono sobre a função metabólica e endócrina . Os homens jovens saudáveis foram restringidos a 4 horas por noite de sono durante seis noites (condição de débito de sono), seguidas de um período de recuperação de sete noites de sono de 12 horas (condição de recuperação do sono). A tolerância à glicose e as concentrações de tirotropina foram significativamente reduzidas durante a privação do sono. Além disso, a concentração noturna de cortisol e a atividade do sistema nervoso simpático aumentaram durante a privação do sono, durante a qual os níveis de leptina também foram os mais baixos. A resposta HOMA (homeostatic model assessment; insulin glucose /22.5) foi significativamente maior na condição de endividamento versus recuperação. O aumento dos níveis de HOMA é indicativo da diminuição da tolerância à glicose e/ou da sensibilidade à insulina. Em um estudo comparando os efeitos das condições de sono de 4,5 e 8,5 h em adultos saudáveis, o Akt fosforilado e a resposta total do Akt, que representam uma etapa crítica no caminho de sinalização insulínica, foram diminuídos durante a privação do sono. O estudo também implicou que a restrição do sono resultou na resistência à insulina a um nível de sinalização celular. A relação entre duração do sono e síndrome metabólica foi explorada em um estudo japonês. Os pacientes com diabetes tipo 2 foram divididos em cinco grupos, de acordo com a duração do sono. Os pacientes com sono mais curto e mais longo apresentaram síndrome metabólica significativamente mais grave e outros fatores de risco cardiovascular (curva em “U”). Para investigar o impacto da restrição do sono em pacientes pediátricos, foi utilizado um desenho de dentro dos sujeitos, contrabalançado e cruzado, com os sujeitos aumentando ou diminuindo o tempo na cama em 1,5 h por noite. No grupo de maior duração do sono, a ingestão de alimentos, níveis de leptina em jejum e peso corporal foram todos reduzidos. Em um estudo do sono com actigrafia, os sujeitos dormiram 1,4 h por noite durante 3 semanas, após o que a sensibilidade insulínica inicialmente diminuiu e depois recuperou até a linha de base. A concentração de leptina foi reduzida e o peso corporal permaneceu inalterado . A restrição aguda do sono, por exemplo, 4 h por 3 noites consecutivas, reduziu a sensibilidade insulínica em homens adolescentes saudáveis de peso normal. Quando os sujeitos adultos foram restringidos a dois terços do tempo habitual de sono, sua ingestão calórica foi aumentada na ausência de alterações no gasto energético ou nas concentrações de leptina e grelina; 5 dias de 4 horas de sono foram associados a aumento da glicose, insulina, cortisol e leptina, diminuição dos triglicérides e nenhuma alteração nos níveis de testosterona . Em outro estudo, a restrição do sono, a 4 horas por noite por 4 d, não teve efeito sobre os perfis de glicose, insulina ou leptina, sem evidências de aumento da resistência à insulina .
Num estudo clínico randomizado e cruzado realizado por Spiegel et al., os níveis plasmáticos de leptina e grelina foram medidos e as classificações subjetivas de fome e apetite foram obtidas durante a privação e recuperação do sono . Os sujeitos apresentaram uma diminuição de 18% na leptina (um hormônio anorexigênico), 24% de aumento na ghrelin (um hormônio orexigênico), 24% de aumento na fome e 23% de aumento no apetite quando o sono foi restrito a 4 h. O apetite por alimentos ricos em carboidratos aumentou 32% durante a privação do sono; estes dados sugerem que as pessoas consumirão mais calorias quando o sono for privado devido ao aumento da fome e à diminuição da saciedade. Outro estudo explorou os efeitos da privação do sono no consumo de energia. Num desenho cruzado aleatório, voluntários saudáveis dormiram durante 5,5 ou 8,5 horas por noite durante 14 dias . Os indivíduos com restrições ao sono exibiram uma ingestão semelhante durante as refeições regulares, mas aumentaram o consumo calórico dos lanches em comparação com o grupo de 8,5 h. O aumento médio das calorias derivadas do lanche foi de aproximadamente 220 kcal/dia, sugerindo que a restrição persistente do sono poderia modificar a quantidade, composição e distribuição da ingestão de alimentos humanos. A restrição a 6,5 h de sono em adolescentes foi associada ao aumento do consumo de alimentos de alto índice calórico e glicêmico. Os mecanismos neuronais subjacentes aos efeitos da restrição do sono sobre a ingestão de alimentos foram investigados recentemente em um paradigma de ressonância magnética funcional. Após cinco noites de sono de 4 horas, indivíduos saudáveis receberam alimentos saudáveis ou insalubres durante o jejum. A resposta aos estímulos alimentares pouco saudáveis foi maior na recompensa do cérebro e nas regiões sensíveis à alimentação durante a privação do sono. Em outro estudo de imagem, sujeitos com privação de sono apresentaram diminuição da atividade em regiões sensíveis ao apetite dos corticais frontal e insular e aumento da atividade da amígdala durante uma tarefa de classificação de desejabilidade de alimentos .
Uma única noite de privação total do sono pode influenciar o gasto de energia e metabolismo; em indivíduos com 24 h de vigília, o repouso e o gasto de energia pós-prandial foram diminuídos; as concentrações de grelin de plasma matinal, noturno e diurno circulantes de tirotropina, cortisol e norepinefrina foram aumentadas. As concentrações matinais de glicose plasmática pós-prandial também foram menores em comparação com os controles que dormiram por 8 h. Em um estudo diferente, uma noite de privação total do sono aumentou os níveis de leptina, mas não foi associada a alterações nos níveis de adiponectina ou cortisol ou da pressão arterial, freqüência cardíaca ou fome .
A qualidade do sono reduzida poderia afetar negativamente o metabolismo da glicose mesmo que o tempo total de sono permanecesse inalterado. Tasali et al. suprimiram o SWS em sujeitos saudáveis com estímulos acústicos de frequências e intensidades variáveis, de modo que o sono NREM profundo foi substituído por sono NREM superficial, sem despertar o sujeito . Quando o NREM profundo foi suprimido por 3 noites consecutivas, a sensibilidade insulínica diminuiu sem um aumento compensatório adequado da insulina. Portanto, a tolerância à glicose foi diminuída e o risco de diabetes aumentou proporcionalmente. A magnitude da diminuição da sensibilidade insulínica foi fortemente correlacionada com a magnitude da redução do NREM. Estes dados indicam um papel para a homeostase de glicose na manutenção da glicose. A glicose plasmática matinal e as respostas séricas à insulina foram significativamente aumentadas após a supressão seletiva da FSU em um estudo de concepção semelhante .
A privação aguda ou crônica do sono pode induzir desregulação do apetite e aumentar o risco de ganho de peso, levando assim à resistência à insulina, intolerância à glicose e um concomitante aumento do risco de diabetes mellitus. Em pacientes com distúrbios do sono, a interrupção do sono pode resultar em um déficit cumulativo do sono, levando a um aumento da atividade nervosa simpática e a um elevado cortisol noturno. Neste cenário, resistência à insulina, ganho de peso e diabetes poderiam ser causados .
6. Impacto da Perturbação Circadiana sobre Hormônios e Metabolismo
Os níveis de melatonina dos trabalhadores por turnos durante o trabalho noturno e o sono diurno foram significativamente mais baixos em comparação com os dos trabalhadores diurnos, e o cortisol sérico matinal após o trabalho e após o sono também foram 24% e 43% mais baixos . As reduções crônicas na melatonina e a diminuição da secreção de cortisol nos trabalhadores do turno noturno podem exercer um efeito carcinogênico. Entretanto, os níveis de prolactina não foram alterados durante o trabalho de turno rotativo .
Os trabalhadores do turno noturno são caracterizados por respostas significativamente maiores de glicose pós-prandial, insulina e triacilglicerol . Vários estudos indicam que o trabalho por turnos está associado a um aumento da incidência de síndrome metabólica, obesidade e diabetes . Trabalhadores noturnos exibem uma maior proporção de massa gorda corporal, menor sensibilidade à insulina, aumento dos triglicérides e supressão de grelinas pós-refeição e liberação de xenina. O Xenin, um peptídeo secretado predominantemente no intestino superior, é conhecido por conferir um efeito saciante. O trabalho por turnos está associado ao aumento dos níveis de excesso de peso e prevalência de obesidade . Em um estudo de laboratório do sono, o desalinhamento circadiano foi associado ao metabolismo humano. Scheer et al. empregaram um protocolo de dessincronia forçada de 11 d para induzir o desalinhamento circadiano, todos os sujeitos receberam quatro dietas isocalóricas a cada 28 horas diárias, após as quais os níveis de leptina diminuíram, a glicose e a insulina aumentaram, o ritmo do cortisol foi revertido, a eficiência do sono foi reduzida e a pressão arterial média foi aumentada. O estudo demonstrou os efeitos cardiometabólicos adversos do desalinhamento circadiano, observados agudamente durante o jetlag e cronicamente durante o trabalho por turnos. A privação do sono com interrupção circadiana é vista como um fator de risco modificável para doença metabólica. Temas restritos a <5,6 h de sono/dia foram caracterizados pela diminuição da taxa metabólica de repouso e aumento das concentrações de glicose plasmática após uma refeição . Outro estudo laboratorial induziu a privação do sono, com e sem desalinhamento circadiano; durante o desalinhamento circadiano, a sensibilidade à insulina aumentou duas vezes em relação ao grupo sem desalinhamento, e a inflamação também aumentou . Da mesma forma, o desalinhamento circadiano foi induzido utilizando dois ciclos circadianos diferentes (21 e 27 h), que alteraram a arquitetura do sono, desregularam o eixo HPA e reduziram a sensibilidade insulínica. Uma meta-análise recente da relação entre trabalho por turnos e diabetes demonstrou um tamanho total de efeito de 1,09 .
O trabalho noturno de longa duração também está associado à diminuição do cortisol total . Num estudo dos trabalhadores por turnos (1 semana de turno nocturno seguido de 1 semana de turno diurno) não foi observada qualquer redução nos tempos de reacção ou na saúde geral, mas os ritmos do cortisol não normalizaram completamente, mesmo após 4 semanas de férias . Um estudo japonês utilizou um desenho de seguimento de 3 anos para explorar os efeitos a longo prazo do trabalho por turnos na síndrome metabólica. As taxas de probabilidade para a síndrome metabólica, de dois e três turnos de trabalho, foram de 1,88 e 0,87, respectivamente, de modo que um padrão de trabalho em dois turnos parecia ser um fator de risco para a síndrome metabólica. Em outro seguimento de 4 anos, o risco relativo de síndrome metabólica em trabalhadores do turno noturno foi aumentado cinco vezes em comparação com os trabalhadores do turno diurno . Num estudo de Guo et al., o trabalho por turnos em trabalhadores reformados estava associado à redução da qualidade do sono, à diabetes e à hipertensão. O trabalho por turnos pode estar associado a efeitos negativos duradouros sobre a saúde, mesmo após a sua cessação .
Em vários modelos animais, os distúrbios circadianos causam problemas metabólicos. O modelo experimental “trabalho noturno” foi aplicado em ratos submetidos a 8 h de atividade forçada durante as fases de repouso e ativa, o que perturbou os ritmos do relógio e do gene metabólico. O pico diário de PER1, BMAL1 e ritmos de relógio foi invertido enquanto o ritmo PER2 foi perdido no fígado; os genes NAMPT e PPARα, envolvidos no metabolismo, perderam seu ritmo e sincronia com os genes de relógio, o que poderia resultar em síndrome metabólica e obesidade. Distúrbios circadianos provocados por luzes fracas durante a noite (dLAN) aumentaram a massa corporal, reduziram a tolerância à glicose e interromperam o tempo de ingestão de alimentos em ratos . Quando exposto ao dLAN à noite, a amplitude dos ritmos PER1 e PER2 foi reduzida no hipotálamo . Em outro estudo, a perturbação metabólica induzida pelo dLAN foi melhorada com sua remoção .
Os efeitos do jet lag crônico foram avaliados em estudos com camundongos. Quando ratos foram expostos a condições crônicas de jet lag, a expressão de vários genes de relógio como Per2 e BMAL1 no fígado foi umedecida, a expressão do gene supressor do tumor p53 foi suprimida, e a expressão do gene de progressão do ciclo celular c-Myc foi induzida . Outro estudo revelou que o jet lag crônico em ratos leva ao deslocamento de fase dos genes do relógio (Per1, BMAL1 e Per2) e expressão ativada do p53 e c-Myc no fígado .
Padrão de alimentação tem sido relatado como um potente zeitgeber para relógios periféricos circadianos. A restrição alimentar em ratos repõe a fase de expressão do gene rítmico no fígado, rim e coração e resultou em dissincronia circadiana entre os relógios centrais e periféricos . Ratos alimentados em fase leve ganharam significativamente mais peso que os ratos alimentados apenas durante a fase escura de 12 h e mostraram maior percentagem de gordura na composição corporal . Em outro estudo, os ratos alimentados na fase leve foram associados a maior consumo de refeições e calorias, alterações teciduais específicas nas fases e amplitudes do relógio circadiano e genes metabólicos (maiores diferenças de fase observadas no fígado e diminuição das amplitudes na gordura epidídima, músculo gastrocnêmio e coração), e maior ganho de peso . Sujeitos humanos com vida noturna (consumindo a maioria de suas calorias pouco antes de dormir) mostraram associação enfraquecida entre elevação da glicose e secreção de insulina, o que provavelmente será um fator de risco de obesidade e diabetes. Quando os ratos estavam restritos a serem alimentados na fase escura, estavam protegidos contra a obesidade, hiperinsulinemia, esteatose hepática e inflamação sob a condição de dieta rica em gordura. Tsai et al. relataram que camundongos alimentados com uma dieta rica em gordura durante a fase escura apresentaram ganho de peso corporal normal e equilíbrio energético, aumento da oxidação dos ácidos graxos em todo o corpo, indução de genes responsivos aos ácidos graxos e melhora da função contrátil miocárdica. Estes dados suportam a hipótese de que a ingestão de gordura na dieta somente durante o período mais ativo/desperto permite uma adaptação metabólica adequada.
7. Conclusão
Avidência sugere que vários hormônios e processos metabólicos são afetados pela qualidade do sono e ritmos circadianos; tais interações são mediadas por numerosos genes de relógio. Hormônios como hormônio do crescimento, melatonina, cortisol, leptina e ghrelin estão intimamente associados ao sono e ao ritmo circadiano, e mecanismos endógenos reguladores circadianos desempenham um papel importante na homeostase glicêmica e lipídica. Os distúrbios do sono e, particularmente, a privação estão associados a um risco aumentado de obesidade, diabetes e insensibilidade à insulina, e a desregulação da leptina e da grelina, que têm um impacto negativo na saúde humana. O distúrbio circadiano, que é tipicamente induzido pelo trabalho por turnos, pode afetar negativamente a saúde devido à glicose e homeostase lipídica prejudicadas, ritmos revertidos de melatonina e cortisol, desregulação da leptina e ghrelin, síndrome metabólica mais grave, e perda do ritmo do gene do relógio. Pesquisas futuras devem elucidar a relação entre distúrbios do sono e vários resultados físicos e identificar a abordagem terapêutica ideal para a resolução dos distúrbios do sono e do ritmo circadiano através da recuperação dos genes do relógio.
Conflito de interesses
Os autores declaram que não há conflito de interesses em relação à publicação deste trabalho.