Associação da infecção com enfarte do miocárdio
A IC aguda tem sido associada com infecções bacterianas, virais e parasitárias. As infecções bacterianas associadas com a IM incluem pneumonia adquirida na comunidade, meningite, doença inflamatória pélvica, septicemia estafilocócica com meningoencefalite e gengivite; 7-8% dos pacientes internados com pneumonia pneumocócica desenvolvem IM. Assim, a IM é uma complicação significativa da pneumonia grave. A IM também é observada em associação com infecções com etiologias bacterianas e virais, como rinossinusite e faringite exsudativa. Também é relatada em associação com a gripe e a malária . A vacinação contra influenza parece diminuir o risco de IM .
Aumento da viscosidade sanguínea devido à reação de fase aguda é uma explicação plausível para estas associações. Em um estudo prospectivo, um aumento de um desvio padrão na viscosidade do sangue aumentou o risco relativo de um evento cardiovascular por um fator de 1,2 . Isto foi idêntico ao risco relativo associado à concentração de colesterol LDL (risco relativo = 1,2, IC 95%: 1,07-1,35) . A concentração de fibrinogênio também é um fator de risco para doenças cardiovasculares. Em uma meta-análise, a odds ratio sumária para um evento cardiovascular em indivíduos no tertil superior de concentração de fibrinogênio comparado com o menor foi de 2,3 (IC 95%: 1,9-2,8) .
As manifestações siderais de infecções como febre, taquicardia induzida pela dor e vasodilatação local requerem aumento do débito cardíaco e demanda de oxigênio miocárdico . O aumento da resistência vascular e a pós-carga cardíaca causada por reações de fase aguda aumentam ainda mais a demanda miocárdica de oxigênio. A hemoconcentração, causada pela diminuição da ingestão de líquidos, aumento das perdas insensíveis de água devido à febre, e edema devido ao aumento da permeabilidade capilar, aumenta a viscosidade do sangue, a pós-carga e a demanda de oxigênio. Essas anormalidades podem ser suficientes para causar isquemia miocárdica e infarto na presença de doença arterial coronária pré-existente ou oxigenação prejudicada devido a pneumonia. O aumento da viscosidade sanguínea também aumenta a tensão de cisalhamento no endotélio, promovendo a ruptura da capa fina das placas ateroscleróticas vulneráveis (tensão de cisalhamento = taxa de cisalhamento x viscosidade).
Geralmente, a magnitude de uma resposta de fase aguda está correlacionada com a gravidade de uma infecção. O impacto da resposta de fase aguda na viscosidade do sangue explica porque a gravidade da pneumonia está correlacionada com o risco de IM e o risco aumentado no início da infecção . O aumento da viscosidade sanguínea associada à pneumonia grave foi notado por Sir William Osler no início do século 20. Antes do advento dos antibióticos, a flebotomia terapêutica, que diminui a viscosidade do sangue, ainda era praticada rotineiramente por alguns médicos. Osler escreveu: “Nós empregamos muito mais frequentemente agora do que há alguns anos atrás…. Sangrar logo no início em indivíduos robustos e saudáveis, nos quais a doença se instala com grande intensidade e febre alta, é uma boa prática. Dilatação tardia do coração direito é a indicação comum” .
Como observado acima, o aumento da viscosidade do sangue aumenta o risco de trombose. A inflamação também cria um estado pró-coagulante através de vários outros mecanismos, incluindo trombocitose e aumento da concentração do fator do tecido circulante. O risco de IM permanece elevado durante 10 anos após uma pneumonia grave. Isto também é explicado pelo aumento do risco de trombose causada pela inflamação. A remodelação fibrosa ou “organização” de um trombo mural resulta em uma lesão indistinguível de uma placa aterosclerótica . Em uma artéria coronária, essas lesões aumentarão o risco a longo prazo de IM.
A incidência de IM em pacientes com malária hospitalizados (n = 1.531) foi de 1,43% comparado a 0,82% em todos os pacientes não-maláricos (n = 37.368) em um estudo . Antes do desenvolvimento da anemia compensatória, a viscosidade sanguínea está aumentada na malária devido à hiperfibrinogenemia, aumento da agregação eritrocitária e diminuição da deformabilidade eritrocitária . A deformabilidade eritrocitária na apresentação correlaciona-se com o menor valor de hemoglobina durante a hospitalização subsequente, consistente com a teoria de que esta anemia é uma resposta para normalizar a viscosidade do sangue (vide infra) .
Plasmodium falciparum produz uma arginase resultando em hipoarginemia, diminuindo a biodisponibilidade dos átomos de nitrogênio para a síntese de óxido nítrico por eritrócitos. Isto diminui a deformabilidade dos eritrócitos parasitas e não parasitas. A infecção malária também provoca uma remodelação extensa da membrana celular eritrocitária, o que diminui o seu potencial zeta, promovendo a agregação de eritrócitos . Estas alterações patológicas são sobrepostas à obstrução microcirculatória causada pelo sequestro de eritrócitos parasitas.
Porque o aumento do risco de IM associado à infecção aguda é causado em grande parte pela resposta imunológica do hospedeiro, uma resposta exagerada à imunização ativa também pode aumentar o risco de IM. Heplisav-B (Dynavax Technologies, Berkeley, CA) é uma vacina relativamente nova contra a hepatite B que contém antígeno de superfície recombinante derivado da levedura ligado a uma sequência de oligodeoxinucleotídeos que se liga ao receptor de toll-like 9. Ela produz anticorpos seroprotetores em 90-100% dos indivíduos após duas vacinações com um mês de intervalo, comparado a 70,5%-90,2% dos indivíduos que recebem três doses durante seis meses de outra vacina contra a hepatite B, Engerix-B (GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Bélgica) . Um ensaio de fase 3 revelou um desequilíbrio de IM entre os indivíduos que receberam Heplisav-B e Engerix-B. O IM agudo ocorreu em 0,25% de 5.587 indivíduos que receberam Heplisav-B contra 0,04% de 2.781 indivíduos que receberam Engerix-B (risco relativo = 6,97, IC 95%: 0,92-52,97). Uma revisão estatística da U.S. Food and Drug Administration observou que a melhor maneira de interpretar um IC para avaliação de segurança é que o limite superior de confiança é o maior risco relativo que pode ser descartado para um determinado tamanho de amostra. Riscos menores não foram descartados. Por este motivo, um estudo pós-comercialização para avaliar a ocorrência de IC aguda em 25.000 sujeitos está em curso. O relatório final deste estudo está previsto para ser apresentado até 30 de junho de 2021 .
Koutsaimanis e Rée relataram o caso de um homem de 40 anos, previamente saudável e sem fatores de risco cardiovascular, que foi diagnosticado com IM aguda seis dias após a imunização para cólera. No dia da imunização, ele sofreu dor, vermelhidão e inchaço no local da injeção. No segundo e terceiro dias após a imunização, ele sentiu febre e experimentou articulações tenras e inchadas. No quarto e quinto dias após a imunização, ele sofreu dois episódios de 30 minutos de dor retroesternal. No sexto dia, a dor retroesternal tornou-se contínua e ele ficou cada vez mais ofegante. Um eletrocardiograma revelou um extenso enfarte agudo anterior. As enzimas cardíacas estavam marcadamente elevadas. Este curso clínico é consistente com um aumento do título de IgM e aumento da viscosidade do sangue devido a uma resposta imunológica primária à vacinação que culminou com a IM.
Aumento da viscosidade sanguínea causada por uma resposta imunológica pronunciada é uma explicação razoável para a associação causal entre a vacinação e a IM aguda, que anteriormente foi questionada porque nenhum mecanismo causal tinha sido identificado. Uma IM causada por uma resposta imunológica pronunciada à vacinação não é inconsistente com a diminuição da incidência de IM associada à vacinação contra influenza. Os sintomas associados com a resposta imunológica à vacinação contra influenza são mais leves do que a própria influenza, e os sintomas da influenza são geralmente mais leves naqueles que foram vacinados.
Testes de viscosidade do sangue geralmente só estão disponíveis em laboratórios de referência. Os testes de viscosidade plasmática estão disponíveis mais amplamente, mas são de utilidade limitada, pois não detectam a contribuição de hematócrito ou agregabilidade e deformação eritrocitária anormal. O teste de viscosidade sérica é o método mais útil para detectar a hipergamaglobulinemia e o aumento da concentração proteica devido à contração do volume. De longe a investigação laboratorial mais valiosa para determinar o risco de IM associado à infecção é a taxa de sedimentação de eritrócitos (ESR), que é um marcador substituto para a concentração de fibrinogénio e viscosidade sanguínea a baixas taxas de cisalhamento. Um ESR inesperadamente elevado deve alertar o clínico para um risco aumentado de IM. Como uma palavra final sobre a associação entre a IM e a infecção, uma revisão recente que não considerou a viscosidade do sangue concluiu que a maioria dessas IM não poderia ser completamente explicada .
Infecção e trombose venosa
Viscosidade do sangue aumentada é um fator de risco para trombose venosa profunda . O fluxo sanguíneo é lento nas veias; portanto, a viscosidade do sangue torna-se relativamente alta (viscosidade = tensão de cisalhamento/taxa). A associação entre infecção e trombose venosa foi revista por Tichelaar et al. . Eles encontraram evidências convincentes de um aumento de duas vezes no risco de trombose venosa após pneumonia, infecção do trato urinário e doenças infecciosas agudas não especificadas de outra forma. Eles também revisaram um estudo que mostrou uma diminuição da prevalência de trombose venosa profunda em indivíduos vacinados contra influenza. A trombose venosa profunda também foi observada em associação com osteomielite aguda em crianças. Entre as infecções crônicas, tuberculose ativa e osteomielite crônica têm sido associadas ao tromboembolismo venoso ou trombose venosa profunda. A imobilização pode ser uma comorbidade que aumenta o risco de trombose venosa em infecções agudas e crônicas, particularmente osteomielite crônica.
Anemia hemolítica causada pela malária
A viscosidade do sangue aumenta na apresentação da malária devido à hiperfibrinogenemia, aumento da agregação de eritrócitos e diminuição da deformabilidade eritrócita, conforme observado acima. Em um estudo de pacientes hospitalizados com insuficiência renal devido à malária falciparum, a viscosidade do sangue foi acentuadamente aumentada na admissão e normalizada na recuperação por causa da RVSR. Isto foi acompanhado por uma queda no hematócrito de 5,8%. Noventa por cento da diminuição da concentração de hemoglobina foi devido à remoção de células não parasitas. Assim, a eliminação de eritrócitos não é uma resposta para controlar a infecção.
Demonstrando o efeito benéfico da anemia, uma revisão recente relatou que a mortalidade em crianças e adultos com malária falciparum grave foi menor naqueles com concentração de hemoglobina entre 3,5 g/dL e 5,5 g/dL. Na malária cerebral, a mortalidade foi mais baixa naqueles com uma concentração de hemoglobina entre 7 e 9 g/dl. A RVSR também causa reticulocitose retardada em resposta à anemia devida à malária.
No ensaio de Expansão de Fluidos como Terapia de Apoio (FEAST) da terapia com bolo líquido em crianças com infecções graves, incluindo malária, a mortalidade foi aumentada em indivíduos com anemia leve que foram transfundidos em comparação com aqueles que não o foram (risco relativo = 6,4, intervalo de confiança de 95%: 3,1-12,9) . Da mesma forma, a transfusão demonstrou não trazer benefícios ou piorar o resultado nas hemoglobinopatias e nas anemias de insuficiência renal crônica e sepse. Estas observações mostram que a anemia pode ter um benefício de sobrevivência quando há potencial para aumentar a viscosidade do sangue. Além de aumentar o hematócrito, a transfusão aumenta a viscosidade do sangue porque a deformabilidade das hemácias embaladas diminui durante o armazenamento.
Anemia de doença crônica
Zarychanski e Houston propuseram em 2008 que a anemia de doença crônica é uma resposta benéfica . Ẑupanić-Krmek et al. reexaminaram esta teoria em 2014 . Eles observaram que o tratamento da anemia de doença crônica deve ter um efeito negativo se for uma resposta homeostática. Eles relataram que uma meta-análise de 51 estudos de agentes estimulantes da eritropoiese no câncer mostrou maior mortalidade e risco de tromboembolismo venoso quando o objetivo terapêutico era uma concentração normal de hemoglobina em comparação com uma menor. Também observaram que estudos de transfusão em pacientes críticos (sepse, insuficiência cardíaca congestiva, pancreatite aguda) mostraram aumento da mortalidade com limiar transfusional de 10 mg/dL vs. 7-8 gm/dL. Finalmente, uma meta-análise dos agentes estimulantes da eritropoietina na insuficiência renal crônica mostrou excesso de mortalidade, tromboses arteriovenosas e hipertensão mal controlada em indivíduos com maior concentração alvo de hemoglobina. Tromboembolismo venoso, trombose de shunt arteriovenosa e hipertensão mal controlada são facilmente atribuíveis ao aumento da viscosidade sanguínea. Estes resultados apoiam a teoria de que a anemia de doença crônica é uma resposta benéfica, pois diminui a resistência vascular sistêmica, aumenta o débito cardíaco e melhora a perfusão tecidual.
Em contraste, a sabedoria recebida sugere que a anemia de doença crônica é patológica e deve ser tratada. O pensamento principal sustenta que essa anemia é devida à “reprogramação” da medula óssea para produzir células mielóides às custas das células eritróides ou é uma resposta ao ferro sequestrado de microrganismos invasores. Estas razões são inadequadas por vários motivos. Em primeiro lugar, a medula óssea em anemias de inflamação crônica é normal, exceto pelo aumento das reservas de ferro . Além disso, a noção de “reprogramação” não explica as anemias associadas à inflamação linfocítica, como artrite reumatóide, dermatite lúpica, rejeição crônica de transplante, doenças virais crônicas e condições não-inflamatórias, como neoplasia, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal. Da mesma forma, o sequestro de ferro para evitar sua utilização por meio da invasão de microorganismos é contraproducente em muitas condições associadas à anemia da doença crônica. Parece improvável que um organismo retenha uma resposta que diminua a aptidão evolutiva.
Estes argumentos deixam claro que a anemia de doença crônica é uma resposta adaptativa e benéfica causada pela RVSR. A intervenção nesta condição deve ser feita de forma conservadora e orientada pelos dados de viscosidade sanguínea do paciente. O aumento da viscosidade sanguínea, que pode ser causado pela composição plasmática anormal e por muitas anormalidades eritrocitárias diferentes, é uma anormalidade comum, não específica, que é facilmente detectada pelos receptores de estiramento do ventrículo esquerdo. A normalização da viscosidade sanguínea pela SVRR diminui a resistência vascular sistêmica e melhora a perfusão tecidual. O tratamento da anemia da doença crônica com agentes estimulantes da eritropoiese ou transfusão deve ser realizado com cautela e orientado pela monitorização da viscosidade do sangue.