Avisos

Incluído como parte da seção “PRECAUÇÕES”

PRECAUÇÕES

Lesão hepática

A administração de acetaminofeno em doses superiores às recomendadas pode resultar em lesão hepática, incluindo o risco de insuficiência hepática e morte . Não exceder a dose diária máxima recomendada de acetaminofeno . A dose máxima diária recomendada de acetaminofeno inclui todas as vias de administração de acetaminofeno e todos os produtos contendo acetaminofeno administrados, incluindo produtos combinados.

Cuidado ao administrar acetaminofeno em pacientes com as seguintes condições: comprometimento hepático ou doença hepática ativa, alcoolismo, desnutrição crônica, hipovolemia severa (por exemplo, devido a desidratação ou perda de sangue), ou comprometimento renal grave (clearance de creatinina ≤ 30 mL/min) .

Reações cutâneas graves

Raramente, o acetaminofeno pode causar reações cutâneas graves, como pustulose exantematosa generalizada aguda (AGEP), síndrome de Stevens-Johnson (SJS), e necrólise epidérmica tóxica (TEN), que pode ser fatal. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais de reações cutâneas graves, e o uso do medicamento deve ser interrompido no primeiro aparecimento de erupção cutânea ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade.

Risco de Erros de Medicação

Cuidado ao prescrever, preparar e administrar a injeção de OFIRMEV (acetaminofen) para evitar erros de dosagem que poderiam resultar em overdose acidental e morte. Em particular, tenha cuidado para garantir que:

• a dose em miligramas (mg) e mililitros (mL) não seja confundida;
• a dosagem seja baseada no peso para pacientes com menos de 50 kg;
• as bombas de infusão estejam devidamente programadas; e
• a dose diária total de acetaminofeno de todas as fontes não exceda os limites máximos diários .

Allergy And Hypersensitivity

Existiram relatos pós-comercialização de hipersensibilidade e anafilaxia associadas ao uso de acetaminofeno. Os sinais clínicos incluíram inchaço da face, boca e garganta, angústia respiratória, urticária, erupção cutânea e prurido. Foram relatados infrequentemente casos de anafilaxia com risco de vida que exigiram atenção médica emergente. Interromper o OFIRMEV imediatamente se ocorrerem sintomas associados com alergia ou hipersensibilidade. Não usar OFIRMEV em pacientes com alergia a acetaminofen.

Toxicologia não-clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Imparidade da fertilidade

Carcinogênese

Estudos a longo prazo em camundongos e ratos foram concluídos pelo Programa Nacional de Toxicologia para avaliar o potencial carcinogênico do acetaminofen. Em estudos de alimentação de 2 anos, ratos F344/N e ratos B6C3F1 foram alimentados com uma dieta contendo acetaminofeno de até 6000 ppm. Ratos fêmeas demonstraram evidências equivocadas de atividade carcinogênica baseada no aumento da incidência de leucemia de células mononucleares em 0,8 vezes a dose máxima diária humana (MHDD) de 4 gramas/dia, com base em uma comparação da área de superfície corporal. Em contraste, não houve evidência de atividade carcinogênica em ratos machos (0,7 vezes) ou ratos (1,2-1,4 vezes o MHDD, com base na comparação da área de superfície corporal).

Mutagênese

Acetaminofen não foi mutagênica no ensaio de mutação reversa bacteriana (teste Ames). Em contraste, o acetaminofeno foi positivo no ensaio in vitro de linfoma em camundongos e no ensaio in vitro de aberrações cromossómicas utilizando linfócitos humanos. Na literatura publicada, o acetaminofeno tem sido relatado como clastogênico quando administrado uma dose de 1500 mg/kg/dia ao modelo de rato (3,6 vezes o MHDD, baseado em uma comparação da área de superfície corporal). Em contraste, não foi observada clastogenicidade na dose de 750 mg/kg/dia (1,8 vezes o MHDD, com base na comparação da área de superfície corporal), sugerindo um efeito limiar.

Impairment Of Fertility

Em estudos conduzidos pelo Programa Nacional de Toxicologia, as avaliações de fertilidade foram concluídas em ratos suíços através de um estudo contínuo de reprodução. Não houve efeitos sobre os parâmetros de fertilidade em ratos que consumiram até 1,7 vezes o MHDD de acetaminofeno, com base em uma comparação da área da superfície corporal. Embora não tenha havido efeito sobre a motilidade do esperma ou densidade espermática no epidídimo, houve um aumento significativo na percentagem de espermatozóides anormais em ratos que consumiram 1,7 vezes o MHDD (com base numa comparação da área de superfície corporal) e houve uma redução no número de pares de acasalamentos que produziram uma quinta ninhada nesta dose, sugerindo o potencial de toxicidade cumulativa com a administração crônica de acetaminofen perto do limite superior da dose diária.

Estudos publicados em roedores relatam que o tratamento com acetaminofeno oral de animais machos em doses 1,2 vezes maiores (com base na comparação da área de superfície corporal) resulta em diminuição do peso testicular, redução da espermatogênese, redução da fertilidade e redução dos locais de implantação em fêmeas, dadas as mesmas doses. Estes efeitos parecem aumentar com a duração do tratamento.

Num estudo publicado com ratos, a administração oral de 50 mg/kg de acetaminofeno a ratos grávidos desde o 7º dia de gestação até ao parto (0.06 vezes o MHDD, com base na comparação da área de superfície corporal) reduziu o número de folículos primordiais na prole feminina e reduziu a porcentagem de gestações a termo e o número de filhotes nascidos dessas fêmeas expostas ao acetaminofeno no útero.

Em estudo publicado, a administração oral de 350 mg/kg de acetaminofeno a ratos grávidos (0.85 vezes o MHDD, com base em uma comparação da superfície corporal) do dia de gestação 13 a 21 (mães) reduziu o número de células germinativas no ovário fetal, diminuiu o peso ovariano e reduziu o número de filhotes por ninhada nas fêmeas F1, bem como o peso ovariano reduzido nas fêmeas F2.

Utilizar em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Estudos epidemiológicos publicados com uso de acetaminofeno oral durante a gravidez não relataram uma associação clara com o uso de acetaminofeno e defeitos congênitos, aborto espontâneo, ou resultados maternos ou fetais adversos . Estudos de reprodução animal não foram conduzidos com acetaminofeno intravenoso. Estudos reprodutivos e de desenvolvimento em ratos e ratos da literatura publicada identificaram eventos adversos em doses clinicamente relevantes com acetaminofen. O tratamento de ratos grávidos com doses de acetaminofeno aproximadamente iguais à dose máxima diária humana (DMH) mostrou evidências de fetotoxicidade e aumento das variações ósseas nos fetos. Em outro estudo, foi observada necrose no fígado e nos rins de ratos e fetos grávidos em doses aproximadamente iguais à MHDD. Em ratos e ratos tratados com acetaminofen em doses dentro da faixa de dosagem clínica, foram relatados efeitos adversos cumulativos sobre a capacidade reprodutiva. Em camundongos, foi observada uma redução no número de ninhadas do casal parental acasalado, bem como um crescimento retardado, espermatozóides anormais em seus descendentes e uma redução no peso ao nascer na geração seguinte. Em ratos, a fertilidade feminina foi diminuída após a exposição ao acetaminofeno no útero .

O risco estimado de anomalias congênitas maiores e abortos para a população indicada é desconhecido. Todas as gestações têm um risco de defeito de nascença, perda, ou outros resultados adversos. Na população geral dos EUA, o risco estimado de anomalias congênitas graves e abortos espontâneos em gravidezes clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente.

Dados

Dados humanos

Os resultados de uma grande coorte prospectiva baseada na população, incluindo dados de 26.424 mulheres com singletons nascidas vivas que foram expostas a acetaminofen oral durante o primeiro trimestre, indicam que não há risco aumentado de malformações congênitas, em comparação com um grupo controle de crianças não expostas. A taxa de malformações congênitas (4,3%) foi semelhante à taxa da população em geral. Um estudo de caso-controle populacional do National Birth Defects Prevention Study mostrou que 11.610 crianças com exposição pré-natal a acetaminofeno durante o primeiro trimestre não tiveram risco aumentado de malformações congênitas maiores em comparação com 4.500 crianças do grupo controle. Outros dados epidemiológicos mostraram resultados semelhantes. Entretanto, esses estudos não podem estabelecer definitivamente a ausência de qualquer risco devido a limitações metodológicas, incluindo viés de recall.

Dados Animais

Estudos em ratos grávidas que receberam acetaminofen oral durante a organogênese em doses de até 0.85 vezes a dose máxima diária humana (MHDD = 4 gramas/dia, com base na comparação da superfície corporal) mostrou evidência de fetotoxicidade (redução do peso e comprimento fetal) e aumento das variações ósseas relacionadas à dose (redução da ossificação e das alterações rudimentares das costelas). A prole não apresentava evidência de malformações externas, viscerais ou do esqueleto. Quando as ratas grávidas receberam acetaminofen oral durante toda a gestação na dose de 1,2 vezes o MHDD (com base numa comparação da superfície corporal), ocorreram áreas de necrose tanto no fígado como nos rins de ratas e fetos grávidos. Esses efeitos não ocorreram em animais que receberam acetaminofen oral nas doses de 0,3 vezes o MHDD, com base na comparação da área de superfície corporal.

Em um estudo contínuo de reprodução, ratos prenhas receberam 0,25, 0,5, ou 1,0% de acetaminofen através da dieta (357, 715, ou 1430 mg/kg/dia). Estas doses são aproximadamente 0,43, 0,87 e 1,7 vezes o MHDD, respectivamente, com base em uma comparação da superfície corporal.

Lactação

Resumo do risco

Não há informações sobre a presença de OFIRMEV no leite humano, os efeitos sobre o lactente amamentado, ou os efeitos sobre a produção de leite. Entretanto, poucos estudos publicados relatam que o acetaminofeno passa rapidamente para o leite humano com níveis semelhantes no leite e no plasma. Doses neonatais médias e máximas de 1% e 2%, respectivamente, da dose materna ajustada ao peso são relatadas após uma única administração oral de 1 grama de APAP. Há um relato bem documentado de uma erupção cutânea em uma criança amamentada que se resolveu quando a mãe parou o uso de acetaminofeno e voltou a usar quando ela retomou o uso de acetaminofeno. Os benefícios de desenvolvimento e saúde do aleitamento materno devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de OFIRMEV e qualquer potencial efeito adverso no lactente amamentado de OFIRMEV ou da condição materna subjacente.

Fêmeas e machos com potencial reprodutivo

Baseado em dados animais, o uso de acetaminofeno pode causar redução da fertilidade em machos e fêmeas com potencial reprodutivo. Não se sabe se esses efeitos sobre a fertilidade são reversíveis. Estudos publicados com animais relataram que o tratamento oral com acetaminofeno de animais machos em doses 1,2 vezes maiores (com base na comparação da superfície corporal) resulta em diminuição do peso testicular, diminuição da espermatogênese e redução da fertilidade. Em fêmeas que receberam as mesmas doses, foram relatados locais de implantação reduzidos. Estudos adicionais com animais publicados indicam que a exposição a acetaminofeno no útero afeta negativamente a capacidade reprodutiva tanto da prole masculina quanto da feminina em exposições clinicamente relevantes.

Uso Pediátrico

Tratamento da Dor Aguda

A segurança e eficácia do OFIRMEV para o tratamento da dor aguda em pacientes pediátricos com idade igual ou superior a 2 anos é suportada por evidências de estudos adequados e bem controlados do OFIRMEV em adultos e dados de segurança e farmacocinética de pacientes adultos e 483 pacientes pediátricos em todas as faixas etárias .

A eficácia do OFIRMEV no tratamento da dor aguda em pacientes pediátricos menores de 2 anos não foi estabelecida.

Em pacientes menores de 2 anos, a eficácia não foi demonstrada em um estudo duplo-cego e placebo-controlado de 198 pacientes pediátricos menores de 2 anos. Pacientes pediátricos com menos de 2 anos de idade, incluindo neonatos de 28 a 40 semanas de idade gestacional ao nascimento, foram randomizados para receber opióide mais acetaminofen ou opióide mais placebo. Não foi observada diferença no efeito analgésico do acetaminofeno intravenoso, medido pela avaliação da necessidade reduzida de tratamento opióide adicional para controle da dor.

Tratamento da febre

A segurança e eficácia do OFIRMEV para o tratamento da febre em pacientes pediátricos, incluindo recém-nascidos prematuros nascidos em ≥ A idade gestacional de 32 semanas é suportada por estudos adequados e bem controlados do OFIRMEV em adultos, estudos clínicos em 244 pacientes pediátricos com 2 anos de idade ou mais, e dados de segurança e farmacocinética de 239 pacientes com menos de 2 anos, incluindo recém-nascidos ≥ 32 semanas de idade gestacional

Uso Geriátrico

Do total de sujeitos em estudos clínicos do OFIRMEV, 15% tinham 65 anos ou mais, enquanto 5% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses sujeitos e os mais jovens, e outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças nas respostas entre os pacientes idosos e mais jovens, mas não se pode descartar maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos.

Patientes com Deficiência Hepática

Acetaminofen está contra-indicado em pacientes com grave comprometimento hepático ou doença hepática ativa grave e deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento hepático ou doença hepática ativa. Uma dose diária total reduzida de acetaminofeno pode ser justificada.

Patientes com insuficiência renal

Em casos de insuficiência renal grave (clearance de creatinina ≤ 30 mL/min), intervalos de dosagem mais longos e uma dose diária total reduzida de acetaminofeno pode ser justificada.