Por Michael Yudell, MPH, American Museum of Natural History
e Rob DeSalle, Ph.D., Museu Americano de História Natural
Gregor Mendel, pioneiro da genética e pároco na igreja colegial de Altbrünn, localizada na República Checa.
Quando as experiências do monge austríaco Gregor Mendel em meados do século XIX levaram à descoberta dos mecanismos básicos da hereditariedade, nasceu a ciência da genética e a humanidade deu seus primeiros pequenos passos para decifrar o código genético. Mendel ajudou a pôr em movimento uma era dourada enquanto cientistas de todo o mundo lutavam com os fundamentos biológicos da hereditariedade. Um Século de Progresso Espantoso
O foco da investigação científica mudou desde então de Mendel para as moléculas e da genética – o estudo dos genes individuais e a forma como os traços passam entre as gerações – para a genômica, o estudo de todo o complemento de DNA (ácido desoxirribonucleico) de um organismo. Hoje a paisagem é dominada pelo Projeto Genoma Humano, um consórcio internacional de pesquisa que completou o primeiro rascunho do código genético humano em junho de 2000. O produto final – a sequência completa de todos os 3,1 bilhões de pares básicos de DNA contidos em quase todas as células humanas – é um plano criptografado para a vida humana.
Para compreender a quantidade de dados contidos no genoma humano, imagine 58 listas telefónicas de Nova Iorque escritas em A’s, C’s, T’s, e G’s. ©AMNH Ninguém poderia prever que apenas um século depois de Mendel, os cientistas começariam a dominar a própria molécula de DNA. Como é que chegámos a este ponto? Como é que a ciência evoluiu do pensamento sobre os mecanismos da hereditariedade em termos o mais amplos possível, para a compreensão de que os genes são as unidades básicas da hereditariedade, para decifrar e finalmente manipular os códigos de ADN que subjazem a toda a vida na Terra? A história é de persistência, intuição e apenas sorte.
Das Plantas de Ervilha às Moscas da Fruta
Empurrado pela publicação da Origem das Espécies de Charles Darwin em 1859, a maioria do pensamento biológico na época das descobertas de Mendel estava preocupada em resolver os enigmas da evolução. Publicado numa obscura revista científica, o trabalho de Mendel reuniu pó durante quase 40 anos. Notavelmente, foi redescoberto em 1900 por três botânicos que trabalhavam em laboratórios separados em toda a Europa. Durante as primeiras décadas do século XX, a genética vegetal foi substituída pela pesquisa sobre insetos e animais, e as leis fundamentais de Mendel – que explicam como os traços são passados de geração em geração – foram testadas em uma ampla gama de espécies.
A surpreendentemente prolífica e possuindo apenas quatro pares de cromossomos, Drosophila melanogaster (também conhecida como a mosca da fruta) tem sido o cavalo de batalha dos geneticistas por quase cem anos. A partir do início do século passado, Thomas Hunt Morgan e seus alunos da Universidade de Columbia começaram a criar moscas-da-fruta às centenas de milhares. Na época, a terminologia do que hoje chamamos de genética não estava sequer em vigor. O botânico William Bateson nomeou o campo em 1906, e três anos mais tarde o biólogo alemão Wilhelm Johannsen cunhou o termo “gene”.
Em 1910 uma mosca macho solitária de olhos brancos apareceu no laboratório de Morgan. Anteriormente crítico das teorias de Mendel, Morgan veio a abraçá-las quando eles foram capazes de descrever com precisão a transmissão dessa característica através de gerações. Ele chamou a tal característica uma mutação. Morgan usou mutações para ir além das leis que controlavam a hereditariedade para examinar os mecanismos específicos – os próprios genes – que executam o processo. Ao encontrar e reproduzir centenas de mutantes visíveis, incluindo aqueles com variações na cor do corpo e na forma da asa, ele e seus colaboradores foram capazes de criar mapas cromossômicos que mostravam onde em cada um dos quatro cromossomos de Drosophila havia certos genes – um mapa inicial do genoma da mosca da fruta.
Eugenia – O Lado Negro da Teoria Genética
Embora o pensamento científico sobre genética estivesse focado no trabalho de Morgan e seus colegas durante as três primeiras décadas do século 20, um grupo de homens e mulheres conhecidos como eugenistas dominou o discurso público. A eugenia é a ciência de melhorar as qualidades da humanidade através da reprodução seletiva. Alimentado pelo sentimento anti-imigração e pela crença na superioridade genética de algumas raças, o movimento eugênico alimentou o ódio racial e levou a leis discriminatórias e à esterilização de aproximadamente 30.000 americanos supostamente “de mente fraca”. Felizmente, a eugenia desvaneceu-se dos holofotes nacionais quase tão rapidamente quanto havia surgido, uma transição acelerada pelos horrores do Holocausto e pelos avanços na genética e na biologia evolutiva e populacional.
Genética molecular ultrapassa a genética clássica
Como alguns biólogos estabeleceram uma estrutura matemática para a forma como os traços são transmitidos através das gerações, outros lutaram para determinar os componentes químicos de qualquer que fosse o material hereditário. Alguns mantiveram-se unidos à crença de que as proteínas transmitiram traços entre gerações, enquanto outros argumentaram que os ácidos nucleicos eram os blocos fundamentais de construção da vida. Em 1944, uma série de experiências engenhosas conduzidas por três biólogos americanos sobre a bactéria pneumococci (que causa pneumonia) estabeleceu que os genes são feitos de DNA. Esta descoberta desencadeou o que o biólogo evolucionário Ernst Mayr chamou de “verdadeira ‘avalanche’ de pesquisa de ácidos nucléicos”, pois os bioquímicos correram para descobrir a estrutura física e as características químicas do DNA.
Introduzir a Dupla Hélice
Na década de 1950, nos Laboratórios Cavendish em Cambridge, Inglaterra, os cientistas desenvolveram a cristalografia de raios X, uma tecnologia que tornou possível a interpretação da estrutura tridimensional de uma molécula cristalizada. Ela permitiu que Maurice Wilkins e Rosalind Franklin tirassem “instantâneos” de DNA que foram usados em 1953 por James Watson e Francis Crick para construir seu modelo agora famoso: eles descobriram que o DNA tinha a forma de uma escada em espiral, ou dupla hélice.
Um dos modelos originais de Watson e Crick para a estrutura do DNA, exibidos na exposição “The Genomic Revolution”, da AMNH. Roderick Mickens ©AMNH
Watson e Crick têm a maior força na sua capacidade de reconciliar o seu modelo com a ciência existente. Já em 1933, Thomas Hunt Morgan apontou que não havia “nenhuma opinião consensual entre os geneticistas sobre o que são os genes – sejam eles reais ou puramente fictícios”. Trabalhando por instinto, Morgan não podia ter certeza de que seus mapas genéticos eram mais do que uma caça aos gambozinos. Mas a partir da descoberta de 1944 de que o DNA era de facto o “material” da hereditariedade, a existência de genes tornou-se cada vez menos teórica. A descoberta de Watson e Crick da estrutura física real do DNA finalmente criou um consenso entre geneticistas de que os genes eram reais. Com os fundamentos da hereditariedade agora trabalhados, seus sucessores começaram a examinar e manipular processos genéticos a nível molecular.
Delving Deeper Into the Cell
Os outros principais atores a nível molecular são as estruturas de proteínas que são feitas de aminoácidos e que governam a função celular. Na década de 1950, o químico Fred Sanger descobriu como determinar a ordem dos aminoácidos em uma determinada proteína. Que proteínas consistem em matrizes lineares de vinte aminoácidos e genes consistem em matrizes lineares de quatro ácidos nucleicos, ou bases (DNA), poderia significar só uma coisa. Algum tipo de código ligou a informação no DNA para a produção de proteínas. O pensamento rigoroso e a experimentação necessária para resolver o enigma atraiu algumas das maiores mentes científicas em trabalho em meados do século.
Nos anos 60, Crick e a química Sydney Brenner determinaram como o DNA instrui as células a fazer proteínas específicas: um trigêmeo diferente de bases nos códigos dos códons chamados DNA para cada um dos vinte aminoácidos, cadeias das quais constroem as várias proteínas. Mais e mais códons foram identificados nos anos seguintes, e o código acabou sendo o mesmo em todos os organismos, de samambaias a flamingos.
Meanwhile, biochemists estavam desmontando a célula para determinar como o DNA era replicado, como as proteínas eram sintetizadas, e que papel as enzimas desempenhavam. Em 1958 Arthur Kornberg e Severo Ochoa foram os primeiros a sintetizar moléculas de DNA em um tubo de ensaio. Eles passaram a descobrir uma ampla gama de enzimas e proteínas importantes na replicação do DNA e na tradução das proteínas. Outros estavam ocupados manipulando bactérias para acelerar a análise de DNA e genes. Uma tecnologia chamada DNA recombinante – cortar o DNA de um organismo e inseri-lo no DNA de outro – foi inventada em 1972, criando o campo da engenharia genética. Este desenvolvimento extremamente importante tornou possível clonar e modificar genes, estabelecendo uma base para a biotecnologia moderna. Por exemplo, colónias de bactérias estão agora a ser utilizadas para produzir economicamente insulina e hormona de crescimento humano.
A mais recente máquina de PCR, a DNA Engine Tetrad, amplifica uma sequência alvo de ADN em mais de um milhão de cópias em apenas algumas horas. Meg Carlough ©AMNH
Tecnologias que permitiram aos cientistas ver e manipular sequências específicas de ADN também evoluíram. Um avanço crucial foi a invenção da reação em cadeia da polimerase (PCR) por Kary Mullis em 1983, um processo que gera trilhões de cópias de um segmento específico de DNA em questão de horas. A PCR transformou a biologia molecular ao fazer material genético em quantidades suficientemente grandes para permitir a experimentação.
Todas estas descobertas prepararam o cenário para a primeira sequência de um genoma inteiro, o de um pequeno vírus chamado PhiX0174, em 1977. A própria sequência revelou muitas incógnitas sobre genes e estrutura genética, um tema que se repetiu à medida que mais genomas eram sequenciados: uma bactéria em 1995; o primeiro organismo superior, o roundworm C. elegans, em 1998; a mosca da fruta em março de 2000; e três meses depois, o ser humano.
Moving Beyond the Genome
Agora que o genoma humano foi sequenciado, a ênfase está mudando para a proteômica: o estudo de todas as proteínas para as quais os genes codificam. Os aproximadamente 30.000 genes definidos pelo Projeto Genoma Humano se traduzem em 300.000 a 1 milhão de proteínas. Enquanto um genoma é relativamente fixo, as proteínas em qualquer célula em particular mudam dramaticamente à medida que os genes são ligados e desligados em resposta ao seu ambiente, direcionando uma gama surpreendente de funções biológicas com precisão requintada.
Biólogos moleculares estão agora começando a desvendar as complexas formas em que os genes interagem entre si e com o ambiente para produzir uma multiplicidade de resultados. Continuamos a reunir e analisar informações sobre genomas humanos e não humanos a um ritmo espantoso.
Os Riscos e Recompensas das Tecnologias Genéticas
A capacidade de manipular o DNA nos torna capazes de fazer imensos danos a nós mesmos e ao nosso meio ambiente, assim como nos oferece uma vasta promessa de melhorar nossas vidas de formas ainda não vistas. As tecnologias emergentes podem aumentar o potencial de discriminação genética e a invasão da privacidade genética. Alguns se preocupam com as consequências ambientais da alteração dos genomas de várias plantas e animais. À medida que nossas habilidades e conhecimentos crescem, precisamos pensar bem em lidar com tais consequências potenciais.
Não há dúvida, entretanto, de que as tecnologias genômicas mudarão nossas vidas para melhor. A genômica comparativa, que compara seqüências genômicas inteiras de uma série de organismos, fará avançar nossa compreensão do mundo natural e do papel que os genes desempenham em doenças humanas complexas. Os ratos, por exemplo, têm muitas seqüências de genes idênticas às humanas, mas as funções dos genes muitas vezes diferem. Comparando a função gênica entre ratos e humanos, ou entre humanos e outras espécies, começaremos a desvendar muitos mistérios genéticos. A tecnologia Microarray, que permite aos cientistas comparar dezenas de milhares de genes de uma só vez, promete revelar as raízes genéticas das doenças e aumentar a nossa capacidade de as tratar. O novo campo da farmacogenómica vai inaugurar uma era de medicina personalizada. Os pacientes com câncer, por exemplo, receberão terapias adaptadas às suas condições específicas em vez de se submeterem a tratamentos ineficazes e debilitantes. Pode até chegar um momento em que os geneticistas comecem a manipular nossos genes para aumentar a vida humana, criando uma verdadeira fonte de juventude. Finalmente, à medida que sequenciamos os genomas de cada vez mais espécies, a nossa compreensão da árvore da vida e do nosso lugar no mundo natural vai-se aprofundando.
Contemplando os mecanismos e o significado da hereditariedade, cientistas há um século atrás perguntaram-se: “Poderíamos nós?” Podíamos, e conseguimos. E a sequência do genoma humano é outro marco na antiga busca de compreender as nossas origens e descodificar o nosso destino biológico.