O panorama do tratamento do NSCLC não induzido pelo oncogene mudou drasticamente nos últimos anos e IO é uma importante pedra angular das terapias de linha de frente e posteriores (nos referimos às últimas diretrizes da ESMO e ASCO ). No entanto, a resistência IO ocorre frequentemente, enfatizando assim a necessidade de uma melhor alocação terapêutica baseada em biomarcadores preditivos. A heterogeneidade celular e molecular da TME estabelece o cenário para modelos de previsão inovadores no diagnóstico e retrata um alvo central de muitas abordagens terapêuticas adaptadas que visam superar a resistência IO.

Os ensaios clínicos múltiplos em diferentes tipos de cancro baseiam-se num número explosivo de estudos pré-clínicos que utilizam novas combinações IO ou terapias direccionadas. A secção seguinte discutirá os antecedentes, modo de acção e actualização clínica das opções de tratamento mais relevantes no NSCLC refratário à IO.

Combinação ou rechamada de IO

Co-inibição IO, através da expansão da espinha dorsal anti-PD-1 ou PD-L1 com um segundo ICI tem sido uma das primeiras estratégias para ultrapassar a resistência à IO e a maior parte da experiência clínica tem sido reunida com o inibidor CTLA-4 combinado. O efeito sinérgico observado dos inibidores PD-1/CTLA-4 provavelmente depende dos padrões distintos de PD-1 e CTLA4 na ativação imune, já que o bloqueio PD1 inibe a tolerância central do bloqueio periférico e CTLA4 ver 2.1, 3.

A experiência clínica da combinação IO

A combinação dos inibidores CTLA-4 e PD-1 é eficaz em pacientes com melanoma e carcinoma de células renais (CCR), tendo levado à aprovação do FDA. No NSCLC, CheckMate227 demonstrou um benefício prolongado da OS para ipilimumabe de primeira linha mais nivolumabe na doença em estágio avançado (OS mediana 17,1 vs. 13,9 meses com quimioterapia, OS de 2 anos de 40% vs. 32,8% (HR 0,79, 97,72% CI 0,65-0,96; P = 0,007)), independente da expressão da TMB ou PD-L1. Intrigantemente, o efeito do OS foi mais proeminente nos pacientes com PD-L1low. Os eventos adversos graves (EA) relacionados ao tratamento de qualquer grau foram mais frequentes com ipilimumabe mais nivolumabe do que com quimioterapia (24,5% vs. 13,9%) .

Resultados recentes do ensaio CITYSCAPE fase II mostraram um benefício PFS e ORR significativo para a combinação de primeira linha do inibidor TIGIT veja 3.1.4 tiragolumabe mais atezolizumabe em comparação com a monoterapia com atezolizumabe em pacientes com NSCLC metastático positivo para PD-L1. Particularmente, uma melhora significativa da ROR foi observada na PD-L1high (TPS > 50%) expressando pacientes (55,2% vs 17,2%), enquanto a toxicidade não foi agravada.

Estes dados enfatizam a potência da combinação IO, mas ainda faltam critérios ótimos de seleção de pacientes.

Estudos retrospectivos investigaram o rechaço da IO em um pequeno número de pacientes NSCLC com benefício clínico em apenas uma minoria deles. Recentemente, um estudo retrospectivo incluindo 10.452 pacientes com NSCLC demonstrou a eficácia do retratamento nivolumab após a interrupção do tratamento ou quimioterapia provisória. O SO na situação de retratamento correlacionou-se significativamente com a duração da exposição IO inicial, que pode ser devido a uma consolidação dependente do tempo de uma memória imunológica. O SO mediano para o retratamento IO foi superior a 12 meses, o que se compara favoravelmente com o SO durante o tratamento nivolumab inicial ou com a quimioterapia de terceira linha padrão em NSCLC avançado. Além disso, o ensaio fase III KEYNOTE-024 demonstrou a viabilidade de um segundo curso pembrolizumab em 10 pacientes NSCLC que tinham progredido após a conclusão de 2 anos de monoterapia pembrolizumab, com uma taxa de resposta objetiva (ORR) em 7/10 pacientes .

A questão da dupla ICI após a progressão da IO foi atualmente investigada em dois estudos de CCR. Um pequeno estudo retrospectivo (n = 17) não pôde mostrar um benefício substancial de nivolumab mais ipilimumab após a progressão no nivolumab de primeira linha. Ao contrário, o ensaio TITAN fase II (n = 207) mostrou um benefício ORR significativo para o “impulso imunoterapêutico” com 2-4 ciclos de nivolumabe mais ipilimumabe na primeira linha em comparação com a monoterapia nivolumabe .

IO além da progressão

A discussão da continuação da terapia IO além da progressão tem origem na observação da pseudoprogressão inicial que precede a resposta objetiva. Entretanto, a pseudoprogressão é rara (menos de 10% dos pacientes NSCLC) e, portanto, a continuação da terapia IO só deve ser considerada em pacientes com benefício clínico e falta de EA grave. Alguns pacientes NSCLC tratados com ICI podem apresentar resposta dissociada, onde algumas áreas tumorais progridem enquanto outras regridem. Da mesma forma que a doença oligometastática, uma abordagem concomitante de tratamento local (radioterapia, cirurgia) dos clones resistentes poderia ser discutida como opção possível .

Pontos de verificação imunológica alternativa: LAG-3, TIM-3 e TIGIT

Parte do PD-1/PD-L1/CTLA-4, outras CI inibitórias regulam a resposta das células T e podem influenciar o mecanismo de resistência IO. O bloqueio dessas CI adicionais provou ser altamente eficiente em estudos pré-clínicos e clínicos como monoterapia ou em combinação com inibidores de PD-1/PD-L1. A seguinte CI foi investigada:

O gene de ativação de linfócitos 3 (LAG-3 ou CD223) é expresso em várias células imunes (Fig. 2). As células T LAG-3 positivas ligam-se a ligandos como o FGL1 expresso por células cancerígenas , o que inibe a activação e secreção de citocinas através do bloqueio indirecto da sinalização de TCR . Estudos mostraram uma co-expressão significativa do LAG-3 e PD-1 em células TIL , com o PD-1 marcando uma gama de fenótipos de exaustão em células T, desde leves a anergicas, enquanto o LAG-3 marca predominantemente células T CD8+ positivas PD-1 gravemente exauridas. Assim, o LAG-3 sinergiza com outras CI, particularmente PD-1, e bloqueio duplo da CI com um anticorpo anti-LAG3 (por exemplo, IMP321, relatlimab) mais um inibidor PD-1/PD-L1 revelou resultados pré-clínicos promissores em diferentes entidades tumorais e numerosos ensaios da fase clínica I/II estão actualmente em curso. Um estudo sobre melanoma (NCT01968109) apresentou a eficácia preliminar do relatlimab mais nivolumab em tumores LAG-3 positivos após a progressão dos inibidores de PD-1/PD-L1. Outros estudos fase I/II no NSCLC estão em andamento como combinação IO inicial ou na situação de resistência (NCT02750514, NCT02817633).

Similar ao LAG-3, a mucina-3 da imunoglobulina das células T (TIM-3) regula negativamente a ativação das células T (Fig. 2). Mesmo que a biologia do TIM-3 seja dependente do contexto, o TIM-3 atua como uma CI em células T CD8+ gravemente exauridas. Aqui, os ligandos TIM-3 como a galectina-9, HMGB1 ou CEACAM-1, expressos por células cancerígenas, ativam o TIM-3 e promovem a anergia às células T. Com base em resultados pré-clínicos positivos para anticorpos anti-TIM-3, vários ensaios clínicos estão em curso, testando monoterapia anti-TIM-3 ou em combinação com inibidores PD-1/PD-L1 : Os resultados preliminares do ensaio fase I Amber (NCT02817633) testando o anticorpo anti-TIM3 TSR-022 em combinação com um inibidor PD-1 mostraram um aumento da actividade clínica no anti-PD-1 refratário NSCLC e no melanoma. Um estudo fase I (NCT03099109) investigando o anticorpo anti-TIM3 monoterapia LY3321367 mostrou atividade antitumoral preliminar e um estudo fase I (NCT03708328) investigou um anticorpo bi-específico visando TIM-3 e PD-1 em tumores sólidos avançados ou metastáticos.

Pouco, a imunoglobulina (Ig) das células T e o motivo inibitório baseado em tirosina imunorreceptora (ITIM) dos domínios (TIGIT) é um receptor de glicoproteína transmembrana específica de linfócitos (Fig. 2). Como receptor co-inibitório, ele exerce efeitos imunossupressores diretos sobre essas células através da ligação à CD155 (e com menor afinidade CD112) em células APC ou células-alvo. O TIGIT é fracamente expresso em células ingênuas, mas pode ser rapidamente induzido em resposta a estímulos inflamatórios. Demonstrou-se que tem impacto em muitas etapas do ciclo de imunidade ao câncer (revisto em ) e a inibição TIGIT pode melhorar as respostas das células T antitumorais (ensaio CITYSCAPE), como discutido posteriormente.

IO combinado com medicamentos antiangiogénicos (AAD)

Contexto e lógica da combinação

VEGF é o principal promotor da neo-angiogénese induzida pela hipoxia na TME e também serve como importante molécula imunossupressora. Além disso, a inibição do VEGF tem a capacidade de normalizar a vasculatura tumoral e restaurar o fluxo sanguíneo caótico, reduzindo assim a hipoxia tumoral e facilitando a infiltração das células imunes. Estes mecanismos retratam a base funcional dos efeitos sinérgicos do AAD e do IO. Investigações pré-clínicas positivas em diferentes entidades cancerígenas constroem uma forte fundamentação para estudos clínicos posteriores.

Tradução clínica

As combinações terapêuticas de AAD e IO já foram aprovadas para câncer de RCC e endometrial. No NSCLC não-químico, o ensaio IMpower150 mostrou um benefício OS para o quadruplo de primeira linha (atezolizumab/bevacicumab/carboplatina/paclitaxel) versus DAA/dupla quimioterapia com um benefício particular em pacientes com tumores EGFR-mutante/ALK-positivos ou metástases hepáticas de base. O benefício observado em pacientes com metástases hepáticas se soma às investigações anteriores de Sandler et al. que mostraram benefício da combinaçãoAD/chemoterapia, sugerindo um fenótipo vascular organotípico predisponente à sensibilidade ao DAA. Para validar clinicamente estas abordagens combinadas, é necessária uma investigação mais profunda das funções sinérgicas antitumorais e da toxicidade relacionada. Com relação aos estudos atualmente em andamento e aos conceitos básicos, nos referimos a outras revisões abrangentes .

IO e radioterapia

Cenário e racional

Radiação age citotóxica induzindo fragmentação do DNA genômico e mitocondrial em células tumorais, promovendo a liberação do citocromo c da mitocôndria para ativar a caspase 9 (CASP9) para, em última instância, iniciar a apoptose intrínseca. Além disso, a radiação altera a TME inflamatória ativando as vias de detecção de DNA citosólico (particularmente a cascata c-GAS-cGAMP-STING, discutida abaixo) em DC , possivelmente também células endoteliais (EC) , resultando na produção de IFN I e ativação de respostas imunes anti-cancerígenas. As células tumorais irradiadas frequentemente não conseguem ativar as vias de detecção de DNA para produzir IFN I e esta barreira muito provavelmente depende do CASP9, já que o CASP9 bloqueado por um emricasan inibidor de pan-caspase ativa a produção de IFN tipo I intrínseco ao tumor, promovendo assim respostas imunes anti-tumorais. Entretanto, neste estudo a inibição do CASP9 resultou na upregulação do PD-L1 pelas células tumorais como estratégia de resistência adaptativa. Assim, o bloqueio combinado por emricasan mais inibidor de PD-L1 melhorou os efeitos da radiação .

Tradução clínica

O efeito aditivo da radioterapia e IO foi investigado no ensaio PACIFIC fase III. O efeito aditivo da radioterapia e da IO foi investigado no ensaio PACIFIC fase III. Foi observado um benefício de sobrevida a longo prazo com o inibidor durvalumab PD-L1 versus placebo quando utilizado como terapia de consolidação em pacientes com NSCLC fase III não previsível, que não tiveram progressão da doença após quimioradioterapia concomitante.

Inibidores de danos ao ADN (inibidores de PARP)

Contexto e lógica

Dano de ADN ocorre frequentemente durante a replicação celular e as células têm evoluído várias vias de DNA Damage Response (DDR) para reparar o DNA danificado, que quando acumulado levaria à paragem do ciclo celular ou apoptose . Um mecanismo DDR envolve a polimerase de poli ADP-ribose (PARP), uma proteína chave para reparar quebras de DNA de cadeia única. A inibição da PARP terapêutica desencadeia respostas imunológicas anti-cancerígenas eficazes . As quebras de DNA de cadeia dupla são reparadas por recombinação homóloga (HR). Os genes da linha germinativa BRCA1/2 estão envolvidos no mecanismo da FC e sua mutação pode levar à deficiência da FC (HRD) . O DRH por si só nem sempre induz apoptose, pois outros mecanismos de reparação podem proibir a acumulação de ADN danificado. No entanto, prejudicar dois mecanismos DDR ao adicionar PARPi às células deficientes de FC pode levar à morte celular (letalidade sintética) .

Tradução clínica

Inibidores PARPi estão bem estabelecidos no tratamento de mama mutada por BRCA (Olaparib, Talazoparib) e câncer de ovário independente do estado do DRH (Olaparib, Niraparib, Rucaparib), estando altamente associados com a sensibilidade à quimioterapia à base de platina .

O NSCLC, proficiente em BRCA, não responde clinicamente à monoterapia com PARPi. No entanto, numerosos estudos clínicos mostraram efeitos sinérgicos de PARPi e IO em várias malignidades sólidas com proficiência em BRCA. Como observado pré-clinicamente, o PARPi induz a instabilidade genética, aumenta a carga de TMB e neoantigênio via deficiência de DDR e pode estar envolvido na upregulação PD-L1 pelas células cancerígenas . Essa imunogenicidade tumoral melhorada explica a sinergia potencial com a IO .

Segundo essas investigações encorajadoras, estudos combinatórios IO/PARPi NSCLC estão em andamento: O ensaio clínico Hudson fase II (NCT03334617) investiga o durvalumab mais olaparib em pacientes refractários PD-1/PDL-1. O ensaio de Jasper fase II (NCT03308942) estuda Niraparib de primeira linha mais um inibidor PD-1 em pacientes PD-L1 positivos progressivos em quimioterapia. Os resultados não foram divulgados, porém os dados preliminares de outras entidades tumorais são promissores. Finalmente, um ensaio em curso de fase III (NCT02106546) investiga veliparibe de primeira linha mais quimioterapia versus placebo mais quimioterapia em pacientes NSCLC avançados ou metastáticos.

Altogether, combinando inibidores PD-1/PD-L1 com PARPi é pré-clinicamente ativo em tumores proficientes em BRCA e numerosas investigações clínicas em NSCLC estão em curso.

agonistas deSTING

Fundos e fundamentos

A via cGAS-STING foi identificada como via intracelular chave para a ligação da imunidade inata e adaptativa anti-cancerígena. O Estimulador de Genes Interferon (STING) é uma proteína citosólica de células fagocitárias imunes, endoteliais e cancerígenas (Fig. 2) que é ativada pela enzima GMP-AMP sintetase (cGAS) através do dinucleotídeo cíclico (CDN) segundo mensageiro cGAMP. A via STING detecta o DNA citosólico (auto ou estranho, por exemplo, DNA derivado do cancro) e, através da activação de numerosos sinais a jusante, induz o IFN I IFN-ß. O IFN-ß desempenha um papel importante na preparação da imunidade adaptativa, incluindo a activação e recrutamento de células CD8+T e promovendo a migração e maturação DC, melhorando assim as respostas imunitárias anti-tumorais. As células cancerígenas podem diminuir a atividade do STING para evitar a apoptose imunomediada.

Tradução clínica

Baseado neste entendimento, os agonistas STING, incluindo moléculas de ligação STING e derivados de CDN, estão sendo desenvolvidos como uma nova terapêutica do câncer. Estudos pré-clínicos mostraram efeitos anticancerígenos dramáticos do agonista STING aplicado intratumoralmente (i.t.). Importante, o aumento induzido pelo STING nas células T CD8+ no local do tumor pode aumentar o efeito terapêutico anti-PD-1 concomitante. O agonista sintético STING ADU-S100 está atualmente sob investigação em ensaios da fase clínica I/II (NCT02675439, NCT03937141) como monoterapia i.t. ou em combinação com ICI em tumores sólidos avançados ou linfoma. Um primeiro estudo em humanos (NCT03010176) do agonista STING MK1454 como monoterapia i.t. ou em combinação com pembrolizumabe em tumores sólidos avançados ou linfomas mostrou resultados encorajadores com PR em 24% dos pacientes e redução substancial do tamanho do tumor (83% das lesões alvo injetadas e não injetadas).

Em conclusão, i.t. Os agonistas STING podem evoluir como uma combinação potente para o tratamento ICI, “impulsionando” as respostas imunológicas dirigidas ao câncer e sensibilizando as células tumorais para o ICI.

Inibidores de ICI

Contexto e lógica

Catabolismo triptófano, envolvendo as principais enzimas indoleamina 2,3-dioxigenase 1 e 2 (IDO1 e 2) e triptofano-2,3-dioxigenase (TDO2) é uma via metabólica crítica na progressão do câncer. A IDO é induzida pelo IFN no câncer, células não-imunes e imunológicas do estroma que metaboliza o triptofano até a cinurenina. Sua superexpressão tem funções imunossupressoras, esgotando o triptofano e aumentando a cinurenina na TME. De fato, a acumulação de cinurenina e o esgotamento do triptofano promove a geração de Tregs e MDSCs, e inibe a proliferação e ativação do Teff. A upregulação IDO1 tem sido demonstrada em numerosos tipos de câncer, incluindo NSCLC, e está associada a um mau prognóstico e resistência à IO . Vários estudos pré-clínicos demonstraram aumento da proliferação de células T e infiltração tumoral, bem como upregulação da IL-2 após a inibição da IDO1 (revista em ). Embora investigado em menor extensão, o TDO2 exerce funções imunossupressoras similares e expressão aumentada foi demonstrado em NSCLC .

Clinical translation

Inibidores IDO1 (IDO1i) foram testados em múltiplos ensaios fase I/II em combinação com inibidores PD-1/PD-L1/CTLA-4 com resultados promissores (revisados em ). Entretanto, o primeiro grande estudo fase III ECHO-301 avaliando o epacadostat seletivo IDO1i em combinação com pembrolizumabe em melanoma avançado foi finalizado precocemente, pois o desfecho primário (PFS melhorado em relação ao pembrolizumabe) não foi alcançado. Muitas falhas, tais como dosagem insuficiente, falta de substitutos farmacodinâmicos para a eficácia do medicamento e testes em uma população de pacientes não selecionada (sem testes IDO prévios) limitam o valor do estudo. Além disso, a inclusão de pacientes pré-tratados com inibidores CTLA4- ou BRAF pode explicar a falta benéfica da IDO1i seletiva, pois essas terapias aumentam os níveis de TME da IDO1 e das moléculas compensatórias TDO2 e IDO2, que podem ter aumentado o TIL citotóxico e IFN-γ, impedindo assim o efeito do bloqueio PD-1 concomitante. Ainda assim, a fundamentação científica do IDO1i está solidamente fundamentada e a investigação clínica adicional está em curso. Outras combinações de medicamentos podem evoluir como parceiros eficientes para o IDO1i, por exemplo, inibidores CTLA-4, agonistas STING ou radio-quimioterapia .

Inibidores de erginase

Contexto e lógica

Arginina é um aminoácido semi-essencial crítico para a proliferação e função linfocitária. As enzimas arginase 1 e 2 (ARG1/2) regulam a disponibilidade de arginina extracelular convertendo a arginina em ornitina e uréia. A alta expressão e atividade da ARG1/2 tem sido demonstrada em vários tipos de câncer, incluindo NSCLC e associados com mau prognóstico. Dentro da TME, a ARG é produzida principalmente por células mielóides (ou seja, MDSC, macrófagos) em resposta a estímulos locais (por exemplo, citocinas imunossupressoras, hipoxia, acidose). A ARG impede a função das células T, por exemplo, pela desregulação da cadeia TCR CD3ζ, diminui a produção de citocinas Th1 (IFN-γ, TNF-β) e inibe a proliferação e diferenciação das células T. Assim, a inibição da ARG terapêutica pode aumentar a imunidade antitumoral. Ao contrário, estudos pré-clínicos implicaram que a privação de arginina usando ARG humano recombinante pode induzir apoptose em alguns tumores, incluindo NSCLC.

Clinical translation

ARG inibidores entraram em ensaios clínicos e a maioria das substâncias competivamente alvo ARG1 e ARG2. Em cancros sólidos avançados ou metastáticos incluindo NSCLC um estudo fase I/II (NCT02903914) investiga a pequena molécula INCB001158 sozinha ou em combinação com pembrolizumab. Os primeiros resultados do CRC mostram EAs controláveis e respostas clínicas. A substância OATD-02 é um inibidor seletivo ARG1/2 e mostrou imunidade antitumoral significativa em modelos pré-clínicos de tumores sozinha ou em combinação com PD-1 ou IDO1i.

Moduladores epigenéticos + IO

Cenário e fundamentação

Drogas moduladoras epigenéticas como 5-azacitidina (agente hipometilador do DNA) e entinostato (inibidor da HDAC classe I) estão bem estabelecidos em hematologia. Além de reativar a expressão de genes supressores de tumores epigenicamente silenciados em células cancerosas, essas drogas também podem inibir seletivamente a MDSC por indução de mímica viral através da indução de dsRNA derivado de retrotransposão. Isto aumenta a predisposição tumoral através do aumento da expressão do neoepitope, assim como upregula genes relacionados à evasão imunológica, como o B2M. Em modelos pré-clínicos, a combinação de moduladores epigenéticos e inibidores de PD-1 tem mostrado grandes efeitos terapêuticos .

Clinical translation

Baseado nestas investigações, numerosos ensaios clínicos fase I/II em várias entidades tumorais sólidas foram iniciados, incluindo o NSCLC. Embora a análise interina (por exemplo, o ensaio ENCORE 601) tenha mostrado resultados promissores, a maioria destes estudos ainda está atualmente em andamento .

Caminho de sinalização de adenosina (CD73)

Cenário e fundamentação

Adenosina é um mediador imunossupressor endógeno eficaz em tecidos normais e cancerígenos. Ela é excretada por células estressadas ou lesionadas ou gerada por um caminho de múltiplas etapas a partir da adenosina extracelular trifosfato (ATP) através da desfosforilação da adenosina monofosfato (AMP) pela enzima CD73 . Na TME, tanto a CD73 quanto a adenosina são amplamente expressas em uma variedade de células (Fig. 2). A adenosina age através da ligação do receptor A2a (A2aR) (expresso em linfócitos, células mielóide e NK, CAF, EC), provocando, por exemplo, o acúmulo de Treg e MDSC, a inibição das células Teff e NK ou a proliferação da CAF, promovendo assim uma TME tumorigênica. A expressão CD73 e consequentemente a geração de adenosina é regulada através de complexas vias moleculares, incluindo HIF-1alfa, MAPK, mTOR, TGF-beta . Alguns tumores superexpressam o CD73 como uma possível estratégia de imuno-evasão, enquanto outros não. A upregulação do CD73 tem sido associada a um resultado inferior no NSCLC , e em modelos pré-clínicos de câncer, a alta expressão do CD73 correlacionada com uma melhor resposta ao bloqueio do CD73 . No NSCLC, a expressão elevada de A2aR correlacionou-se com menor ativação de células T CD4+ e CD8+ e menor expressão de PD-L1 .

Tradução clínica

Tentativas terapêuticas focaram na inibição da produção de adenosina, visando CD73 ou interferindo na sinalização de adenosina, visando A2aR. Diferentes anticorpos anti-CD73 entraram em ensaios clínicos como monoterapia ou em combinação com ICI: O anticorpo anti-CD73 oleclumab mais durvalumab está sendo testado em estudos de fase II em ICI-refractários localmente avançados ou metastáticos (COAST, NCT03822351; HUDSON, NCT03334617, respectivamente) ou como terapia neo-adjuvante em resectáveis (NeoCOAST, NCT03794544) NSCLC. Em relação aos antagonistas A2aR, as duas pequenas moléculas orais cifroadenant (CPI-444) e AZD4635 estão atualmente sob investigação em estudos da fase I (NCT03337698 e NCT02740985, respectivamente) isoladamente ou em combinação com inibidores PD-L1. O NSCLC – considerando os resultados de ambos os estudos ainda não foram divulgados.

Antagonistas dos receptores de quimiocina: Inibidores CCR4 e CXCR2

Cenário e fundamentação

O receptor quimiocinético CC tipo 4 (CCR4) é expresso em Treg e outras células T circulantes/infiltrantes de tumor e ligação de ligantes derivados de TME (CCL17, CCL22) a CCR4 promove o recrutamento de Treg imunossupressor. O esgotamento terapêutico do Treg pode aliviar a supressão da imunidade antitumoral e, portanto, sinergizar com a inibição do PD-1, como também sugerido por um estudo pré-clínico. Além disso, o eixo CXCL5/CXCR2 mede o recrutamento de células mielóides e o bloqueio CXCR2 reduz significativamente a presença de MDSC em tumores murinos. A expressão de CCR4 e CXCL5 tem sido associada com mau prognóstico em vários tipos de câncer, incluindo NSCLC .

Tradução clínica

O mogamulizumabe monoclonal anti-CCR4 exerce efeitos de Treg-depleting e é aprovado pelo FDA para linfoma de células T refratário. Os primeiros resultados dos ensaios de tumor sólido fase I em combinação com inibidores PD-1/PD-L1/CTLA-4 sugerem um perfil de segurança aceitável e efeitos antitumorais do mogamulizumabe/nivolumabe em um pequeno subgrupo NSCLC . Diferentes antagonistas do CXCR2 estão sendo investigados clínica e pré-clinicamente (revisados em ), atuando como imunoterapia direcionada por neutrófilos. Um estudo fase II está atualmente testando o antagonista seletivo CXCR2 navarixina (MK-7123) junto com pembrolizumabe em tumores sólidos avançados incluindo NSCLC (NCT03473925). Embora apenas no início de um entendimento, estes dados apontam para possíveis terapias futuras de quimioterapia no câncer.

Antagonistas do M-CSF1R

Contexto e lógica

Polarização do TAM para o fenótipo M2 pro-tumorigênico é promovida pela ligação do M-CSF derivado de células tumorais ao CSF1R no TAM. Anticorpos anti-CSF1R podem esgotar o TAM, porém estudos clínicos falharam em mostrar efeitos anti-tumorais potentes da monoterapia (por exemplo, NCT01494688). Um estudo de Kumar et al. mostrou que o LCR reduz a produção de quimiocina granulocitária (por exemplo, CXCL1/2) pela CAF e que os anticorpos anti-CSF1 promovem a infiltração de TME por MDSC imunossupressora. A inibição tanto do CSF1R como do CXCR2 diminuiu a infiltração de TME pelo TAM e MDSC, reduziu significativamente o crescimento tumoral e aumentou o efeito do inibidor PD-1 .

Tradução clínica

Numeros estudos pré-clínicos em curso estão testando antagonistas do CSF1R com diferentes parceiros IO. No NSCLC avançado, dois ensaios fase I (NCT03502330, NCT02526017) estão actualmente a investigar o antagonista do CSF1R cabiralizumab em combinação com um anti-CD40 mAb ou nivolumab, respectivamente. Infelizmente, um estudo recente da fase II (NCT03336216) testando cabiralizumabe mais nivolumabe em câncer pancreático avançado falhou seu desfecho primário.

RIG-I

Fundo e lógica

Ácido retinóico O Gene 1 Inducivel (RIG-I) é um receptor de RNA citosólico ubíquamente expresso na maioria das células do corpo humano e é conhecido por seu papel principal na defesa imunológica antiviral através da indução de piroptose. O RIG-I também é expresso em células cancerígenas, agindo de forma pró-inflamatória ao expressar INF I e outras citocinas. Em modelos pré-clínicos, os agonistas RIG-I sistemicamente aplicados foram capazes de inibir o crescimento tumoral via indução de morte imunogênica das células cancerígenas .

Tradução clínica

Aplicação intrumoral do agonista seletivo RIG-I RGT100 foi investigada em um pequeno estudo fase I/II primeiro em humanos (NCT03065023) em câncer avançado ou recorrente (n = 15). Não houve toxicidade dose-limitante, especialmente porque apenas uma exposição sistêmica mínima foi encontrada após a aplicação i.t.. Curiosamente, a elevação sistêmica da quimiocina e a expressão gênica associada ao INF foram detectadas. Os agonistas RIG-I estão apenas no ponto de partida da aplicabilidade clínica. Os desafios terapêuticos incluem o desenvolvimento de agonistas altamente seletivos devido à expressão ubíqua do RIG-I e para evitar a liberação descontrolada de citocinas.

Proteína de ativação de fibroblasto (FAPα)

Cenário e lógica

A atividade imunossupressora da CAF pode ser dificultada pelo bloqueio de marcadores de superfície celular e a maior parte da experiência tem sido obtida com a proteína de ativação de fibroblasto α (FAPα), um marcador comum mas não seletivo de CAF em muitos tipos de câncer . Em um modelo de camundongo, FAPα-bloqueio resultou na inibição do crescimento tumoral e redução do estroma de miofibroblastos e vasculatura em tumores de pulmão e cólon . Outras estratégias pré-clínicas incluem FAPα-direcionado para adenovírus oncolítico-vacinação ou FAPα-direcionado para célula T receptora de antígeno quimérico (CAR-T) .

Tradução clínica

Um estudo pioneiro recente investigou o uso de um anticorpo bisespecífico (RO6874281) constituído por uma variante de interleucina-2 (IL-2v) domínio que liga o receptor IL-2 em células imunes e um domínio específico de FAPα, que rastreia o conjugado anticorpo-droga dentro do tumor e reduz o efluxo. RO6874281 mostrou um perfil de segurança aceitável e mostrou atividade de monoterapia em tipos de tumor não relatados anteriormente para responder à IL-2 Um estudo fase II (NCT02627274) de RO6874281 junto com o atezolizumabe está atualmente em andamento. As FAC e sua rede imunossupressora apresentam um alvo terapêutico interessante, porém a não especificidade dos marcadores moleculares incorpora um grande obstáculo e precisa ser mais explorada.