Se este for o caso, a pancreatite crônica comum também poderia incluir o estágio avançado da PIA. Isto é apoiado pela observação de que a IgG4 sérica permanece elevada em mais de 60% dos pacientes após a melhora clínica (19). Para esclarecer se a pancreatite crônica comum inclui o estágio avançado da PIA, medimos os níveis séricos de IgG4 em 175 pacientes com pancreatite crônica diagnosticada antes de 1995, quando o conceito de PIA foi proposto pela primeira vez. Altas concentrações séricas de IgG4 foram encontradas em 7,4% dos pacientes com pancreatite crônica comum, sugerindo que o estágio avançado da PIA pode resultar no desenvolvimento de pancreatite crônica comum (21). Da mesma forma, a IgG4 sérica foi elevada em 11,9% dos soros de pacientes coreanos com pancreatite crônica ordinária (2). Um estudo francês mostrou que mais de um terço dos pacientes com pancreatite pancreática desenvolveu anormalidades de imagem pancreática de atrofia, calcificação e/ou irregularidades de canal e insuficiência funcional em 3 anos após o diagnóstico (28). Finalmente, um caso de PIA em autópsia mostrou achados patológicos semelhantes à pancreatite crônica ao invés dos achados típicos de infiltração linfoplasmática abundante, infiltração plasmática com IgG4 e flebite obstrutiva (25).
Formação de cálculos pancreáticos
As características da pancreatite crônica incluem achados clínicos de disfunção exócrina ou endócrina, achados de imagem de calcificações pancreáticas no parênquima ou ducto, e dilatação irregular da MPD, e achados patológicos de perda de células acinares ou ductais, fibrose e formação de cálculos. De todos esses achados, a formação de cálculos pancreáticos é um achado de imagem representativo que se correlaciona particularmente bem com anormalidades funcionais e patológicas.
A prevalência relatada da formação de cálculos pancreáticos na PIA tem sido variável. O aumento ou de nova formação de pedras, incluindo pequenos cálculos, foi observado em 28 de 69 (41%) pacientes acompanhados por pelo menos 3 anos em nossa instituição (Hospital Universitário Shinshu). A análise multivariada identificou o estreitamento dos ductos de Wirsung e Santorini no diagnóstico como um fator de risco independente para a formação de pedras pancreáticas, o que presumivelmente levou à estase do suco pancreático e ao desenvolvimento de pedras (30). Um estudo de acompanhamento a longo prazo mostrou que 16 de 73 (22%) pacientes com PIA progrediram para pancreatite crônica que preenchiam os critérios de diagnóstico clínico japonês revisado para pancreatite crônica no estágio crônico (29). Entretanto, outros estudos indicaram uma menor prevalência de formação de cálculos pancreáticos durante o acompanhamento a longo prazo (41, 42). Uma análise internacional multicêntrica recente estimou que as pedras pancreáticas ocorreram em apenas 7% dos indivíduos com acompanhamento por imagem, permitindo a avaliação para doença das pedras (8). Estudos adicionais são necessários para explicar essas discrepâncias, e para entender se a formação de cálculos pode ser evitada.
Receita por doença
AIP é uma doença crônica que pode ter um curso clínico de recidiva. Para ilustrar a frequência e distribuição das recidivas de doenças, revisamos os prontuários médicos de 84 pacientes com AIP, que foram acompanhados por mais de 1 ano no Hospital Universitário de Shinshu. Vinte e oito dos 84 pacientes (33%) tiveram um total de 60 recidivas, incluindo pancreatite auto-imune (n = 26 vezes), colangite esclerosante (n = 18), lesões lacrimais e das glândulas salivares (n = 5), e fibrose retroperitoneal (n = 4). Setenta e dois por cento das recidivas ocorreram na fase de manutenção da terapia com corticosteroides. Embora nenhum marcador no diagnóstico previu significativamente as recidivas, IgG e complexos imunes tenderam a ser elevados no grupo das recidivas, em comparação com o grupo dos não-relapsos. Durante o acompanhamento clínico, o desenvolvimento de cálculos pancreáticos foi mais freqüente no grupo das recidivas (14 pacientes, 50%) do que no grupo dos não-relapsos (13 pacientes, 23%). Coletivamente, um terço dos pacientes com PIA desenvolveu uma pedra no pâncreas. A observação próxima com marcadores de atividade durante o acompanhamento e intervenção precoce com terapia com corticosteroides pode ajudar a prevenir recidivas em tais casos (22).
Séries publicadas relataram taxas de recidiva semelhantes na PIA variando de 30% a 50% (9, 16, 24, 26, 40, 43). Pacientes com recidiva geralmente experimentaram 1 ou 2 episódios, embora alguns tenham tido muitas recidivas. A terapia com corticosteroides foi relatada para aumentar significativamente a taxa de remissão e reduzir a taxa de recidivas da PIA (16, 26). Assim, a terapia com corticosteroides é atualmente considerada o tratamento padrão para induzir a remissão na PIA (13). Embora a remissão espontânea ocorra em alguns pacientes com PIA, esses pacientes são geralmente bons candidatos à terapia com corticosteroides (9, 13, 16, 24, 26). De acordo com as Diretrizes do Consenso Japonês para o Gerenciamento da PIA, as indicações para a terapia com corticosteroides em pacientes com PIA são sintomas como icterícia obstrutiva, dor abdominal e nas costas, e a presença de lesões extrapancreáticas sintomáticas (15). Em princípio, a terapia com corticosteroides deve ser administrada para todos os pacientes diagnosticados com IAP (15).
Desde que a IAP é a manifestação pancreática da doença relacionada a IgG4, outras manifestações da doença relacionada a IgG4 podem ser vistas na recidiva da doença (23, 38). Além das lesões pancreáticas, outras manifestações comuns incluem colangite esclerosante, lesões das glândulas lacrimais/salivares, fibrose retroperitoneal e pneumonite intersticial (8, 24). Estas lesões também respondem bem à terapia com corticosteroides. Em nossa população estudada, a primeira, segunda e terceira recidivas ocorreram em medianas de 33, 66 e 122 meses após a terapia com esteróides, e 72% das recidivas ocorreram durante a fase de terapia de manutenção. Outros estudos mostraram que as recidivas geralmente ocorrem nos primeiros 3 anos após o diagnóstico (26). Nos que desenvolvem uma recidiva, 56% recaíram dentro de 1 ano e 92% recaíram dentro de 3 anos desde o início do tratamento com esteróides (16). Embora as recidivas em nosso estudo tenham ocorrido principalmente durante a fase de manutenção da terapia com corticosteroides, a taxa de recidivas de pacientes com PIA no tratamento de manutenção foi de 23%, o que foi significativamente inferior aos pacientes que interromperam o tratamento de manutenção (34%) (16). De acordo com as Diretrizes do Consenso Japonês para o Gerenciamento da PIA, a terapia de manutenção (2,5 – 5 mg/dia) é recomendada para prevenir recidivas, e a interrupção da terapia de manutenção deve ser planejada em pelo menos 3 anos nos casos com melhora sorológica e radiológica (15).
Estudos anteriores indicaram que vários fatores no diagnóstico, incluindo envolvimento do trato biliar proximal, edema difuso do pâncreas, icterícia, IgG4, complexo imunológico, receptor solúvel de IL2 e complemento são fatores preditivos de recidiva (9, 21, 24, 26, 41). Antígenos HLA específicos foram relatados para prever a recorrência da PIA, e a substituição do ácido aspártico na posição 57 do HLA DQβ1 foi relatada para afetar a recorrência da pancreatite auto-imune (35). Relatou-se que a elevação sérica da IgG4 e do complexo imunológico precedeu as manifestações clínicas de recorrência (18). Assim, medidas seriadas de IgG, IgG4 e complexo imune no período de seguimento podem ser úteis para prever a recorrência (13, 18, 21).
Relapso após ressecção cirúrgica do pâncreas
Recentemente, Detlefsen et al. relataram que 21 dos 51 pacientes com PIA (41,2%) submetidos à ressecção cirúrgica do pâncreas tiveram recidiva durante o seguimento de longo prazo; os locais de recidiva foram o pâncreas (n = 8) e os ductos biliares extrapancreáticos (n = 7) (3). A taxa de recidiva e os locais foram semelhantes aos do grupo de não ressecção. Seus resultados contrastam com um estudo anterior, que mostrou uma diminuição do risco de recidiva naqueles submetidos à ressecção cirúrgica (36).
Função pancreática
Função exócrina pancreática
AIP está associada à disfunção exócrina em 83% – 88% dos casos durante a fase inflamatória aguda (11, 13, 14, 34). Após o tratamento com corticosteroides e durante a fase crônica, a disfunção exócrina se resolve na maioria dos pacientes. Entretanto, a disfunção exócrina persiste ou pode se desenvolver durante o seguimento a longo prazo em alguns pacientes, que pode estar associada à transição para pancreatite crônica (42).
Função endócrina pancreática
Diabetes mellitus ocorre em 42% – 78% dos casos durante a fase aguda da PIA (11, 13, 14, 33, 34). Semelhante à disfunção exócrina, a disfunção endócrina, especialmente a diabetes mellitus, é freqüentemente melhorada após a terapia com corticosteroides (9, 31, 34, 42). Miyamoto et al. relataram melhora da diabetes mellitus em 10 de 16 (63%) pacientes com PIA 3 anos após a terapia com corticosteroides, indicando que a terapia com corticosteroides é frequentemente eficaz para o tratamento da diabetes na PIA (31). Entretanto, a terapia com corticosteroides às vezes causa deterioração do controle glicêmico, especialmente em pacientes idosos, e, portanto, requer uma administração cautelosa (33). Ito et al. relataram que 10 dos 50 pacientes que receberam tratamento com insulina sofreram ataques hipoglicêmicos, sugerindo a necessidade de vigilância quando a terapia com insulina é administrada (12). Um terço dos pacientes com diabetes mellitus sofria de diabetes no início da PIA; esses pacientes frequentemente tinham um histórico familiar de diabetes mellitus e tinham um mau estado nutricional. Metade dos pacientes com PIA são diagnosticados com diabetes mellitus no início da PIA, porém apenas 10% dos pacientes com PIA continuaram a ter diabetes mellitus após a terapia com corticosteróides (12, 33).
PIA e complicações de câncer pancreático e outras neoplasias malignas
Pancreatite Crônica tem sido considerada como fator de risco para a ocorrência de câncer pancreático (27). Portanto, se a PIA pode progredir para pancreatite crônica, ela também pode ser complicada com o câncer pancreático. Uma pesquisa japonesa indicou que a expectativa média de vida de pacientes masculinos e femininos com pancreatite crônica era 11 e 17 anos mais curta que a da população em geral, respectivamente. A principal causa de morte foi a malignidade, indicando que as taxas de morte padrão para o câncer biliar e pancreático foram muito altas (3,44 e 7,84, respectivamente). É possível que a imunodeficiência devida à terapia com corticosteroides e inflamação crônica do pâncreas possa contribuir para a ocorrência de malignidade.
Existiram alguns relatos anteriores de complicações da PIA com câncer pancreático (4, 5, 10, 32, 44). As características do câncer pancreático complicado com PIA são a ocorrência mais frequente nas regiões do corpo e da cauda em comparação com o câncer pancreático comum,(15) e a ocorrência mais precoce após o diagnóstico de PIA em comparação com a pancreatite crônica. Estes resultados aumentam a possibilidade de que a PIA possa contribuir para a ocorrência de câncer pancreático, porém estes casos estão altamente sujeitos a viés de seleção.
Desde que a PIA ocorra predominantemente em pacientes idosos, a deficiência do sistema de imunovigilância pode estar associada à sua patogênese, que por sua vez pode estar associada à ocorrência de várias neoplasias malignas além do câncer pancreático (37). Além da PIA, a doença relacionada à IgG4 foi relatada como altamente complicada com neoplasias malignas (45). No acompanhamento clínico da PIA e da doença relacionada a IgG4, recomenda-se cautela para monitorar a ocorrência de malignidade, entretanto estudos adicionais são necessários para esclarecer o verdadeiro risco e os métodos mais apropriados de vigilância do câncer.
Prognóstico e resultado a longo prazo da PIA tipo 2
O prognóstico e resultado a longo prazo da PIA tipo 2 não foram completamente esclarecidos. Os dois subtipos podem ser definitivamente distinguidos com base em sua histologia (Ver Histologia da Pancreatite Autoimune). Os pacientes com PIA tipo 2 são mais jovens do que aqueles com PIA tipo 1, não mostram o viés de gênero masculino visto na PIA tipo 1, e é improvável que tenham elevação da IgG4 sérica ou outro envolvimento de órgãos (39). Uma análise internacional multicêntrica mostrou que as idades médias ao diagnóstico foram de 61,4 e 39,9 anos para PIA tipo 1 e tipo 2, respectivamente, e a proporção de homens foi de 77% no tipo 1 e 55% na PIA tipo 2. Além disso, a PIA tipo 2 representou uma proporção menor de PIA em países asiáticos em comparação com países europeus e norte-americanos (8).
Durante o estágio agudo, os achados de imagem da PIA tipo 2 parecem semelhantes aos do tipo 1, incluindo o inchaço pancreático e o estreitamento irregular da PIA. Similar à PIA tipo 1, aqueles com PIA tipo 2 respondem favoravelmente à terapia com corticosteroides. Entretanto, a taxa de recorrência da PIAP tipo 2 foi significativamente menor do que a do tipo 1, e o local de recorrência da PIAP tipo 2 foi limitado ao pâncreas. Poucas pedras pancreáticas foram encontradas na PIA tipo 2 durante o acompanhamento, sugerindo que é incomum que a PIA tipo 2 progrida para um estágio avançado (8). Entretanto, outro estudo indicou que o resultado dos pacientes com PIA tipo 2 não foi diferente do dos pacientes com PIA tipo 1, exceto para diabetes, que foi significativamente maior na PIA tipo 1 (28). Portanto, são necessários mais estudos para melhor definir o prognóstico e os resultados a longo prazo da PIA tipo 2.
Sumário
IP tipo 1 AIP é uma doença crônica, recaída. Embora a fase inflamatória aguda seja muito responsiva à terapia com corticosteróides, há várias complicações potenciais a longo prazo que podem se desenvolver. A disfunção pancreática endócrina e exócrina é mais típica durante a fase aguda. Elas podem se resolver com a terapia com corticosteróides, mas ocorrem mais tarde quando o pâncreas se atrofia. Recidivas de doenças são comuns e podem se desenvolver no pâncreas, na árvore biliar ou em outros locais distantes associados à IgG4-RD. A observação cuidadosa dos sintomas pródromos e marcadores de atividade durante o acompanhamento, assim como a intervenção precoce com a terapia com corticosteróides pode ajudar a limitar a morbidade das recidivas da doença. As pedras do ducto pancreático podem desenvolver-se, e são mais prováveis nas pessoas com doença recidivante. Existe um risco teórico aumentado de desenvolver câncer pancreático, mas o risco real não é totalmente compreendido. Em contraste, em caso de recidiva de doença AIP tipo 2 e outras complicações a longo prazo são incomuns.