Abstract

Um estudo de acompanhamento de pacientes finlandeses com APECED de 1971 a 2018. Causas e datas de morte foram coletadas dos registros finlandeses.

Distrofia auto-imune da poliendocrinopatia-candidíase etodérmica (APECED, OMIM #240300), também conhecida como síndrome auto-imune da poliendocrina 1 (APS-1) é uma doença autossômica recessiva, monogênica e rara. É causada por mutações no gene Autoimune Regulator (AIRE) localizado no cromossoma 21q22.3 (1). AIRE participa na regulação da autotolerância das células T em desenvolvimento no timo (2). A função defeituosa do AIRE resulta na produção de múltiplos anticorpos anticitocinas e órgãos específicos, e leva a uma doença auto-imune grave que afecta múltiplos órgãos endócrinos e outros tecidos (3, 4).

Mais de 20 manifestações clínicas diferentes foram associadas à doença, e a apresentação altamente variável torna o curso da doença imprevisível. As primeiras manifestações clínicas são frequentemente diagnosticadas na infância e podem surgir novas manifestações ao longo da vida (5-10). A doença foi classicamente diagnosticada quando 2 das 3 manifestações mais comuns, candidíase mucocutânea crônica (CMC), hipoparatireoidismo (HP) e insuficiência adrenal primária (PAI), estavam presentes ou quando uma das manifestações comuns estava presente em um indivíduo com um irmão diagnosticado com APECED (7). Hoje, o APECED é frequentemente diagnosticado pelo sequenciamento do gene AIRE após as manifestações iniciais, antes do cumprimento dos critérios clínicos.

Apenas alguns estudos descreveram a mortalidade entre pacientes com APECED, relatando as causas de morte e a idade no momento do óbito. Nestes estudos, a idade ao óbito variou de 3 a 64 anos e a mediana da idade ao óbito de 5 a 34 anos (10-14). De acordo com os estudos de acompanhamento, as causas mais comuns de morte incluem hipocalcemia e crise adrenal, carcinoma espinocelular oral e esofágico, e hepatite aguda (12-15). Entretanto, as causas de morte e taxas de mortalidade em comparação à população geral não têm sido sistematicamente estudadas.

A coorte finlandesa APECED é uma das maiores do mundo, e os pacientes têm sido cuidadosamente acompanhados, principalmente em centros terciários, por décadas. Este cenário único deu-nos a possibilidade de realizar um estudo sistemático sobre a mortalidade por causas específicas. Hipotecamos que as causas relacionadas à APECED levariam especialmente ao aumento das taxas de mortalidade em comparação com a população em geral. Também estudamos se as características da doença em um estágio inicial da APECED afetariam a mortalidade.

Métodos

Patientes e licenças de pesquisa

A coorte finlandesa de pacientes com APECED formou a base do estudo (16, 17). A coorte foi inicialmente recrutada em hospitais universitários e centrais, contactando as respectivas unidades endócrinas e endócrinas pediátricas. A coorte foi posteriormente complementada com o recrutamento contínuo de pacientes posteriormente diagnosticados em centros endócrinos terciários pediátricos e de adultos em todo o país. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Distrito Hospitalar de Helsinque e Uusimaa. O consentimento escrito informado foi obtido de todos os participantes do estudo ou de seus responsáveis (para indivíduos com idade < 18 anos) na inclusão no estudo.

Recolha de dados para manifestações clínicas e causas de morte

O início do acompanhamento foi definido para cada indivíduo como a data em que o paciente foi apresentado pela primeira vez à coorte finlandesa APECED, ou o início de 1971, o que for mais tardio. O final do seguimento foi a data da morte, emigração ou o final de 2018, o que ocorrer primeiro. Recolhemos os registos dos doentes nos hospitais responsáveis pelo tratamento e acompanhamento dos doentes. Desses prontuários, extraímos a idade no diagnóstico para as seguintes manifestações da doença: CMC, HP, PAI, diabetes, hipogonadismo, hipotiroidismo, deficiência do hormônio de crescimento, hepatite, disfunção intestinal, insuficiência pancreática exócrina, nefrite, alopecia, vitiligo, queratopatia, displasia do esmalte e erupção cutânea com febre.

De todos os 93 pacientes da coorte APECED, 2 sujeitos que faleceram antes de 1971 foram excluídos. Datas e causas de morte foram coletadas do registro mantido por Statistics Finland ou dos certificados de óbito dos pacientes, usando os códigos de identidade pessoal finlandeses como identificadores de pacientes. A classificação da causa de morte é baseada em evidências médicas ou forenses, o que fornece fundamentos para a certificação da morte. A determinação forense é necessária se o paciente morreu em casa de uma causa desconhecida, se a morte não for devida a doença, se for acidental ou violenta, ou causada por um procedimento de tratamento ou doença ocupacional. Statistics Finland combinou uma pequena lista de 54 grupos que categoriza as causas de morte (18). As causas de morte também foram coletadas como códigos da Classificação Internacional de Doenças (CID) para especificar melhor as causas de morte.

Cálculos da razão de mortalidade padronizada (SMR)

Para a análise estatística, contamos números globais e específicos de causas de morte observadas na coorte e anos-pessoa em risco, por grupos de 5 anos de idade, separadamente para homens e mulheres, e por oito períodos de 6 anos de calendário entre 1971 e 2018. Calculamos o número esperado de mortes, multiplicando os anos-pessoa em cada estrato pela taxa de mortalidade correspondente na população da Finlândia. O risco de excesso absoluto (REA) em cada faixa etária foi definido como a razão entre o número de mortes em excesso e o número de anos-pessoa. Para calcular SMRs para faixas etárias mais amplas, somamos os números de óbitos observados por idade e divididos pela soma dos números esperados das respectivas categorias etárias. A pequena lista de 54 grupos de causas de morte por Statistics Finland foi utilizada nos cálculos dos RLG.

Para estratificações adicionais, utilizamos o número de manifestações clínicas no início do acompanhamento (≤ 3 ou > 3 componentes). Também dividimos os pacientes em grupos, dependendo se eles tinham HP e/ou PAI no início do acompanhamento. Para calcular os intervalos de confiança (IC) de 95% para as RMS, assumimos que o número de óbitos observados seguia uma distribuição de Poisson.

Resultados

Características do paciente

Junto com 46 pacientes finlandeses do sexo feminino e 45 do sexo masculino com APECED foram incluídos no presente estudo nacional (Tabela 1). É provável que a população deste estudo compreenda a grande maioria dos pacientes finlandeses com APECED. A idade média dos pacientes no início do seguimento foi de 12,3 anos (mediana de 10,5 anos; variação, 0,7-42,7) e tempo médio de seguimento de 27,1 anos (mediana de 27,0 anos; variação, 0,6-48,5). Todos os pacientes eram menores de 75 anos ao final do período de seguimento.