Manuseio normal (renal) das proteínas da cadeia da luz
Cadeia Luminosa (peso molecular 22,000 d) são polipéptidos sintetizados por plasmócitos e montados com cadeias pesadas para formar as várias classes de imunoglobulinas, por exemplo, imunoglobulina G (IgG), imunoglobulina M (IgM), e imunoglobulina A (IgA). As células plasmáticas normalmente produzem um leve excesso de cadeias leves que são excretadas ou catabolizadas pelo rim.
Correntes leves são divididas em 2 classes principais baseadas na sequência de aminoácidos na porção constante da cadeia de polipeptídeos e são designadas como kappa e lambda. Estes são ainda divididos em pelo menos 10 subtipos (4 kappa e 6 lambda) com base na sequência de aminoácidos na região variável da cadeia de polipeptídeos. As imunoglobulinas individuais têm cadeias leves kappa ou lambda, mas não ambas.
Cadeias leves kappa geralmente existem como monômeros (22.000 d) e são, portanto, pequenas o suficiente para serem filtradas através do glomérulo, mas podem existir como dímeros. Correntes luminosas Lambda geralmente existem como dímeros (44.000 d) e, portanto, são menos prováveis de serem filtradas e aparecerem na urina. Às vezes, cadeias leves do tipo kappa ou lambda podem formar tetrâmeros (88.000 d), que não são filtrados, e um paciente pode ter proteinemia de cadeia leve sem proteinúria de cadeia leve.
O rim é o principal local de metabolismo das proteínas de cadeia leve. As proteínas filtradas da cadeia da luz, reabsorvidas pelas células tubulares proximais através dos receptores megalina/cubilina tandem, são catabolizadas por enzimas lisossômicas. Este processo é extremamente eficiente, e apenas uma pequena quantidade de proteína da cadeia da luz aparece normalmente na urina.
Metabolismo (catabolismo) destas proteínas filtradas da cadeia da luz depende da função normal das células tubulares proximais, e danos a estas células podem resultar no aumento da excreção das proteínas da cadeia da luz na urina. Assim, as proteínas da cadeia da luz aparecem na urina em alta concentração, seja quando a produção de proteínas da cadeia da luz é acentuadamente aumentada ou quando a capacidade dos túbulos proximais de reabsorver todas as proteínas filtradas é excedida.
Glomerulopathic light-chains (G-LC) interagem com as células mesangianas e alteram a homeostase mesangiana de 2 formas diferentes, dependendo se o G-LC é de um paciente com LCCDD ou amiloidose. Em contraste, as cadeias de luz tubulopática (T-LC) de doentes com mieloma múltiplo não interagem significativamente com as células mesangianas e não alteram a homeostase mesangiana. Algumas destas cadeias de luz são tóxicas para as células tubulares proximais e induzem citocinas inflamatórias/proinflamatórias que podem contribuir para a doença renal no mieloma múltiplo.
Proteínas de cadeia ligeira podem manifestar-se na urina devido ao seguinte
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Proteína de cadeia ligeira assintomática
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Disfunção tubular proximal (ou seja, síndrome de Fanconi)
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Doença de deposição de cadeia ligeira (ou seja, glomerulosclerose nodular ou, raramente, glomerulonefrite)
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Nefropatia fundida
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Amiloidose
O ponto isoeléctrico (pI) da cadeia luminosa pode ser um determinante importante do seu potencial de indução de danos renais. Proteínas com um pI relativamente alto (> 5,8-6) parecem ter maior probabilidade de estar associadas à insuficiência renal. Estas cadeias leves têm uma carga catiónica em pH ácido da urina no nefrónio distal. Isto permite-lhes interagir com a mucoproteína aniónica Tamm-Horsfall, formando assim gesso obstrutivo. Entretanto, alguns investigadores não conseguiram confirmar a correlação entre nefrotoxicidade e pI das proteínas da cadeia da luz.
Síndrome de Fanconi (disfunção tubular proximal)
Síndrome de Fanconi é uma disfunção generalizada do túbulo proximal resultando em graus variáveis de fosfato, glicose, aminoácidos e desperdício de bicarbonato pelo túbulo proximal. Isto pode ocorrer como uma desordem hereditária (em crianças) ou como uma forma adquirida. Formas adquiridas em adultos são geralmente associadas com paraproteinemias.
Proteínas de cadeia clara são catabolizadas nos túbulos proximais, e sua depuração varia inversamente com a depuração de creatinina. O aumento da concentração de cadeias leves exerce um efeito tóxico sobre a função tubular renal; dependendo do local de ação, isto pode resultar no seguinte:
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Síndrome de Fanconi (disfunção tubular proximal)
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Acidose tubular renal distal
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Diabetes insípido nefrogénico
Doença de deposição em cadeia ligeira
Doença de deposição em cadeia ligeira (LCDD) é uma doença sistémica causada pela sobreprodução e deposição extracelular de cadeias ligeiras monoclonais.
Deposição não significa patogenicidade. A deposição de cadeias de luz semelhantes ao LCDD por IF mas sem ou apenas com depósitos escassas de electrões granulares densos na membrana basal tubular, sem lesões glomerulares ou espessamento da membrana basal tubular, foi descrita por Lin e Gallo. Assim, a coloração de FI isoladamente não deve ser considerada um critério suficiente para o diagnóstico de MIDD que está associada à fibrose local.
Em aproximadamente 80% dos casos, esses depósitos são compostos de kappa, ao invés de lambda, cadeias leves e são granulares, e não formam fibrilas ou folhas de beta-preenchimento e são negativos para a coloração vermelha do Congo, tioflavina T, ou proteína amilóide sérica (SAP). A região constante da cadeia leve da imunoglobulina é depositada nesta desordem, em comparação com as fibrilas da amilóide AL que são derivadas da região variável das cadeias leves.
A patogênese da glomerulosclerose na DDCDC não é totalmente clara, mas as cadeias de Ig patogênicas estimulam as células mesangianas a secretar componentes da matriz extracelular através de fatores de crescimento, especialmente beta-fator de crescimento transformador, que atuam como autocóide e promovem as células a produzir proteínas da matriz, tais como colágeno tipo IV, laminina, fibronectina e tenascina.
Rim mieloma múltiplo (nefropatia gessada)
Mais de 50% dos doentes com mieloma múltiplo morrem de insuficiência renal, e um grande número destas mortes é atribuído erroneamente ao chamado rim mieloma múltiplo. No entanto, o mieloma renal é apenas uma das várias causas de disfunção renal em doentes com mieloma múltiplo, nos quais se observam gessos proteicos específicos que obstruem os túbulos distais e os canais colectores.
Factores que podem contribuir para a nefropatia gessada do mieloma múltiplo incluem o seguinte:
- A toxicidade directa das cadeias de luz intactas para as células tubulares (em comparação com a deposição de fragmentos de cadeias de luz na doença de deposição de cadeias de luz ou amiloidose)
- Formação do complexo proteico no nefrónio distal
- Fluido tubular pH
- Diminuição do fluxo plasmático renal e da taxa de filtração glomerular (ou seja, diminuição do fluxo urinário)
- Anormalidades sistêmicas eletrolíticas (por exemplo, hipercalcemia, hiperuricemia, hiperviscosidade e desidratação)
O uso concomitante de qualquer um dos seguintes fatores pode precipitar lesão renal aguda:
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Agentes de radiocontraste
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Anti-inflamatórios não-esteróides
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Angiotensina…inibidores de enzimas de conversão ou bloqueadores de receptores de angiotensina
Amyloidose
Adams provavelmente reconheceu a associação de amiloidose e mieloma múltiplo em 1872, mas Magnus-Levy sugeriu uma relação entre Bence Jones proteinuria (BJP) e amiloidose em 1931.
Em 1971, Glenner et al demonstraram que as fibrilas amilóides de um paciente com amiloidose primária tinham uma sequência de aminoácidos quase idêntica à porção variável das cadeias de luz monoclonal (ou seja, as proteínas Bence Jones) e que as fibrilas amilóides podiam ser criadas a partir das proteínas Bence Jones, estabelecendo uma ligação definitiva entre as cadeias de luz da imunoglobulina e um tipo de amilóide.
Amyloid não é uma substância única, mas uma família de glicoproteínas complexas de composição variável que passam por transformação (misfolding) para fibrilhas de pregas beta. Os amilóides têm uma ultraestrutura característica comum (fibrilhas não ramificadas de 7,5-10 nm de largura e comprimento indefinido) e propriedades tintoriais (birefringência verde quando corados com vermelho Congo e fluorescência amarelo-esverdeada intensa com tioflavina T) e ligam-se ao amilóide sérico P (SAP). Várias formas de amiloidose são reconhecidas dependendo da natureza da proteína precursora.
AMilóide AL
Correntes leves de imunoglobulina são o principal constituinte destas proteínas, que é encontrado em pacientes com amiloidose primária e mieloma múltiplo. Dos doentes com mieloma múltiplo, 6-24% desenvolvem amiloidose. Pelo contrário, entre os pacientes que apresentam amiloidose primária (AL), uma proporção substancial tem, ou eventualmente desenvolve, uma discrasia plasmocítica com plasmocitose na medula óssea, cadeias leves de imunoglobulina no soro e proteínas Bence-Jones.
A amilóide AA (SAA)
O componente principal da amilóide AA é uma proteína constituída por 76 aminoácidos com um peso molecular de 8500 d que não está relacionado com as imunoglobulinas. Este tipo é encontrado em pacientes com amiloidose secundária associada a infecções crônicas ou condições inflamatórias, como artrite reumatóide, sífilis e osteomielite crônica.
Transthyretin (TTR; pré-albumina)
Esta é transthyretin do tipo selvagem ou não mutante na amiloidose senil e uma forma mutante na amiloidose familiar.
Beta-2 microglobulinin diálise relacionada à amiloidose
Os fatores que determinam se uma deposição fibrilar ou granular de uma determinada cadeia de luz monoclonal não são claros e parecem ser dependentes das propriedades bioquímicas ou cadeias de luz e se elas estão intactas ou em fragmentos. As cadeias de luz têm-se mostrado auto-associadas para formar agregados de alto peso molecular que se depositam nos tecidos com ou sem formação de fibrilação. A carga líquida da proteína pode ser um determinante importante do potencial amiloidogênico.
Estudos sobre modelos animais e estudos in vitro de amiloidose secundária (AA) sugerem que em resposta à lesão crônica, os monócitos são ativados e liberam interleucina 1, que atua no fígado para induzir a síntese de uma proteína precursora designada como amilóide sérico (SAA). A SAA é então degradada por macrófagos sob a influência de certos fatores de realce, chamados cofatores, como o componente sérico amilóide P (SAP), glicosaminoglicanos e certas apolipoproteínas (E e J), e não está claro se esses cofatores se depositam durante a fibrilogênese ou após um evento fibrilogênico.