Petrolato e Requisitos Regulatórios
Petrolato existe desde 1872.1 Mais nomes comuns para este material são vaselina ou vaselina® (uma marca registrada da Unilever). Evoluiu de uma substância cerosa relativamente impura para o produto altamente refinado que conhecemos hoje.
Petrolato é usado em centenas de aplicações diferentes que vão desde graxa de sapatos a lubrificantes dielétricos a drogas e cosméticos. Este artigo diz respeito ao uso de petrolato altamente refinado em aplicações alimentícias, medicamentos e cosméticos.2 Discutiremos os requisitos da US Food and Drug Administration (FDA) e o teste da FDA para hidrocarbonetos aromáticos polinucleares (PNA’s). Também discutiremos o uso de petrolato em produtos farmacêuticos e as obrigações que os fabricantes têm quando vendem petrolato no mercado de medicamentos. Finalmente, explicaremos a Directiva da União Europeia (UE) sobre Substâncias Perigosas e porque é que o petrolato está numa lista de carcinogéneos.
O que é o petrolato?
Esta pergunta não está a ser feita de um ponto de vista técnico, mas sim de uma perspectiva regulamentar. Petrolato com número CAS 8009-03-8 tem a seguinte definição.
Uma combinação complexa de hidrocarbonetos obtida como um semi-sólido de desparafinação
óleo residual parafínico. Consiste predominantemente de hidrocarbonetos cristalinos saturados e
hidrocarbonetos líquidos com números de carbono predominantemente maiores que C25.
Esta é a descrição que você obteria se ligasse o número 8009-03-8 em vários websites incluindo o TSCA (Toxic Substances Control Act) Inventory da EPA. O que é importante sobre esta definição é o que ela não diz sobre o petrolatum. Não dá nenhum detalhe sobre o processamento e, mais importante, não fornece nenhum critério de pureza. Portanto, este número CAS aplica-se a materiais cerosos pesados e não refinados, bem como a produtos altamente refinados que cumprem as normas da Farmacopéia dos Estados Unidos (USP)3 e da FDA. Existem outros números CAS para petrolatums que dão descrições breves do processamento. No entanto, nenhum dá qualquer tipo de critério de pureza para o petrolato. Estes outros números CAS também não estão listados no Inventário TSCA.
Fabricação e especificações
Os componentes para petrolato provêm de refinarias de óleos lubrificantes parafínicos. O petrolato pode ser considerado como uma combinação de óleo mineral e cera de petróleo. A separação dos componentes da cera do óleo envolve a desparafinação com solvente e a filtração da cera de uma polpa de óleo solvente a baixas temperaturas. No entanto, os melhores componentes do petrolato provêm de óleos cerosos que não tiveram a cera microcristalina separada do óleo. Este “petrolato natural” tem uma propensão muito melhor para manter o óleo e os componentes cerosos juntos e, portanto, mostra menos sangramento de óleo ou sinergia com o tempo. Isto não quer dizer que óleos minerais ou ceras não sejam adicionados ao petrolato. Eles podem ser adicionados para produzir qualidades específicas de petrolato com propriedades físicas ligeiramente diferentes.
O processo de purificação para fazer petrolato geralmente envolve hidrogenação e/ou adsorção. A reação de hidrogenação é realizada sobre um catalisador a alta temperatura e pressão. Este processo satura muitos dos compostos aromáticos e remove hidrocarbonetos polares como os que contêm enxofre, nitrogénio ou oxigénio. O processo de adsorção é realizado através da percolação do petrolato líquido derretido sobre um absorvente, como argila ou bauxita. O produto fora da etapa de absorção é menor em conteúdo aromático, e menor em conteúdo de hidrocarbonetos polares. Tal como na hidrogenação, o petrolato resultante é muito mais claro na cor do que o material de partida. Mais importante ainda, o petrolato derivado destes processos passa no teste de pureza da FDA que limita o teor de hidrocarbonetos aromáticos polinucleares.
Especificações de Propriedade Física
Purificação feita com um petrolato de base purificada, os fabricantes podem então trabalhar com esta base para criar vários graus que satisfaçam requisitos específicos. O USP, por exemplo, estabelece um intervalo de consistência e ponto de fusão e uma cor máxima nas duas monografias para petrolato, White Petrolatum USP e Petrolatum USP. A diferença básica entre estas categorias é a cor máxima. O Petrolato USP Branco pode ter uma cor amarela, mas o Petrolato USP tem uma cor amarela definida.
A Farmacopeia Europeia (EP) não utiliza o termo petrolato, mas tem a Parafina Branca Macia que corresponde ao Petrolato USP Branco e a Parafina Macia Amarela que corresponde ao Petrolato USP. Os testes físicos nestas monografias de EP têm métodos e gamas ligeiramente diferentes dos das monografias de USP para o petrolato. Testes semelhantes são também encontrados na Farmacopeia Japonesa e no Food Chemical Codex (FCC).
Pureza Especificações
O teste de pureza mais importante para o petrolato é o procedimento analítico para os PNA’s. Alguns compostos aromáticos polinucleares condensados demonstraram causar câncer em animais e seres humanos. Em meados dos anos 60, a FDA e outros programas de pesquisa extensiva desenvolveram um método que limitou o teor de PNA do petrolato e da cera de petróleo. O culminar deste trabalho levou ao teste que se encontra atualmente no CFR sob cera de petróleo, 21 CFR 172.886(b).
Baseado na recuperação do PNA do modelo adicionado às amostras de cera de petróleo, Howard et al. estimaram que o PNA total “seria da ordem de 0,6 ppm (excluindo crisenos e trifenileno)”.”4 Uma vez que os máximos de absorção para petrolato em 21 CFR 172.880 (Ver Tabela 1) são ligeiramente superiores aos de cera, os totais de PNA em petrolato são cerca de 1 ppm se as absorvâncias estiverem próximas dos máximos.
Tabela 1
Enumeração de PNA em
Código dos Regulamentos Federais
21 CFR 172.880 (Adição Directa a Alimentos)
Limites de UV:
280 – 289 nm: 0,25 max
290 – 299 nm: 0,20 max
300 – 359 nm: 0.14 max
360 – 400 nm: 0,04 max
21 CFR 178,3700 (Contacto Alimentar)
Limites UV: O mesmo que acima
21 CFR 573.720 (Ração Animal)
Limites UV: O mesmo que acima
Neste procedimento os PNA são extraídos numa mistura de sulfóxido de dimetilo e ácido fosfórico. Após numerosas lavagens, os PNA concentrados são medidos pela absorção UV em isooctano. Este é o método primário para a análise do total de PNA como descrito em 21 CFR 172.886(b). Se as absorvâncias neste ponto do procedimento estiverem abaixo dos limites estabelecidos pelo 21 CFR 172.880, a amostra é considerada uma “passagem”. Devemos salientar que a 5ª edição do FCC, em vigor a partir de 1 de Janeiro de 2004, refere esta mesma exigência de pureza para o Petrolatum.5 Se a amostra falhar neste ponto, 21 CFR 172.886(b) permite (na parte secundária do método) uma “limpeza” adicional para remover os compostos interferentes. Como esta parte opcional do procedimento envolve numerosas manipulações, resultados confiáveis podem ser difíceis de obter. É prática da indústria executar apenas a parte primária do procedimento. Se a amostra não for aprovada, é necessário um processamento adicional em vez de testes adicionais. O uso apenas da parte primária do procedimento proporciona uma margem de segurança para limitar os PNA’s totais no produto. Também evita a exposição ao benzeno, que é usado na parte secundária do teste, mas não na parte primária. Sabe-se que o benzeno causa leucemia em humanos, pelo que o seu uso em procedimentos laboratoriais de rotina é evitado sempre que possível.
Aplicações Farmacêuticas
Viraremos agora a nossa atenção para os usos do petrolato em produtos medicamentosos. Isto é limitado principalmente a aplicações tópicas à pele ou a certas membranas mucosas. Primeiro precisamos de distinguir entre aplicações cosméticas e medicamentosas. A principal diferença é que os medicamentos têm um princípio ativo e certas alegações de eficácia podem ser feitas com base nesse princípio ativo. Os cosméticos podem alterar a aparência mas não devem ter qualquer efeito fisiológico na pele.
Quando o petrolato é usado em produtos farmacêuticos pode ser ou um ingrediente ativo ou um excipiente. Um excipiente é o ingrediente não activo na formulação. Também pode ser referido como o “portador” ou “veículo” do fármaco, uma vez que pode compreender 95% ou mais do total da formulação. Mas o petrolato também pode ser considerado como o ingrediente ativo nos medicamentos Over The Counter (OTC). O petrolato, juntamente com outros ingredientes, foi listado pela FDA em uma publicação de 1983 no Registro Federal chamada Monografia Final Tentativa para Protetores da Pele.6 Isto tornou possível que qualquer formulação contendo 30% a 100% de petrolato fizesse a alegação de rótulo de um protetor da pele. Tais produtos são medicamentos OTC e, portanto, são regulamentados pela FDA como medicamentos. Em Junho de 2003, a FDA publicou a “Regra Final” no Registo Federal7 que listava o petrolato como um protector cutâneo desde que a concentração se situasse entre os 30% e os 100%. O CFR será atualizado em junho de 2004.
Exemplos de medicamentos onde o petrolato é o ingrediente ativo pode ser encontrado em qualquer drogaria. Os frascos de vaselina normalmente aparecerão em seus rótulos: Ingrediente activo: Petrolato branco USP. A mesma linguagem pode ser encontrada, por exemplo, em preparações de fraldas e em pomadas destinadas ao uso em hemorróidas.
FDA Requerimentos para fabricantes de medicamentos
Drug products, both prescription and OTC, are closely regulated by the FDA. São certamente regulados no local onde o medicamento final é formulado e embalado. Mas eles também são regulados no local onde o medicamento a granel é fabricado. Isto significa que os fabricantes de petrolato que afirmam que seus produtos são USP têm certas obrigações. Seus locais de fabricação devem seguir as Boas Práticas de Fabricação (cGMP) atuais, conforme descrito no 21 CFR 211. Uma lista parcial dos requisitos é mostrada na tabela abaixo. O local de fabricação também deve ser registrado na FDA usando o Formulário 2656 e o Formulário precisa ser enviado à FDA a cada ano, mesmo que não haja mudanças a serem relatadas. Os produtos que são usados como medicamentos também devem ser incluídos em um formulário da FDA (Formulário 2657) que permite à FDA rastrear seu status.
Quadro 2
Lista parcial de requisitos de cGMP
Treinamento de pessoal
Calibrações de instrumentos
Registros de lotes
Controle de etiquetas
Amostras de reserva
Documentação de procedimentos
Teste de estabilidade
Auditorias
Desde que o local de fabricação esteja registrado no FDA, ele passa a ser sujeito a inspeções não anunciadas pela agência. Os clientes que utilizam petrolato em produtos farmacêuticos também auditam os fabricantes de petrolato. Estas auditorias são realizadas para verificar se o petrolato é fabricado sob o GMPc. Estas auditorias de clientes não só são mais frequentes do que as auditorias da FDA, como também incluem frequentemente uma equipa de inspectores que pode passar até dois dias numa instalação. Na verdade, auditorias de clientes de medicamentos são substitutos para uma inspeção do FDA, já que o cliente deve manter suas próprias certificações.
Embora uma planta que cumpre com as normas ISO atuais tenha um bom começo no cumprimento dos requisitos do cGMP, as normas ISO são apenas a base. As normas ISO exigem que as instalações tenham procedimentos escritos e exigem que sejam seguidos. Com o cGMP, as instalações devem mostrar que existem procedimentos que previnem a ocorrência de problemas. O conceito do cGMP é ter certeza de que os medicamentos são seguros e eficazes para humanos e animais. Não é suficiente que o medicamento a granel cumpra os padrões da USP e da FDA. O processamento, testes, embalagem, etc. são tão importantes quanto as especificações.
Secção 501 (a) (2) (B) do Federal Food, Drug and Cosmetic Act estabelece que um medicamento é considerado adulterado se o produto não for produzido seguindo o GMPc. Há relatos freqüentes na mídia de não conformidade por parte de grandes e pequenas empresas farmacêuticas que custam a essas empresas milhões de dólares em multas e lembranças.
Atividade Regulatória Recente
Nos últimos dez anos, os óleos minerais e as ceras de petróleo passaram por um maior escrutínio por parte dos reguladores, particularmente os da Europa. A Petrolatum está implicada porque pode ser considerada uma combinação de óleo mineral e cera. A preocupação foi levantada porque foi demonstrado que porções muito pequenas dos hidrocarbonetos foram absorvidas por uma determinada estirpe de rato, Fisher 344, durante os estudos de alimentação. Os hidrocarbonetos acumulados no fígado e nos linfonodos mesentéricos dos ratos Fisher resultaram na resposta imunológica normal que qualquer corpo estranho causaria. A absorção foi encontrada em outros animais, mas não na extensão encontrada no rato Fisher. Todos os animais foram capazes de limpar o óleo de seus sistemas ao longo do tempo quando este foi eliminado de suas dietas.
Após a revisão destes dados os reguladores da FDA não alteraram o status alimentar do petrolato ou da cera de petróleo e óleo mineral. Os reguladores europeus limitaram o contato alimentar dos óleos minerais e ceras e, portanto, do petrolato.8 A cera microcristalina e os óleos minerais de alta viscosidade, os dois principais componentes do petrolato, foram classificados como tendo o menor efeito sobre os animais pelo JECFA9 (Joint Expert Committee of the World Health Organization and the Food and Agriculture Organization of the United Nations) e pelo Comitê Científico sobre Alimentação Humana da União Européia (UE).10 Estes pontos de vista são refletidos em novas regulamentações com maiores ADIs (Allowable Daily Intakes) para óleos minerais de alto peso molecular e cera microcristalina. É importante ressaltar que após anos de estudos de alimentação animal não há evidências de que estes materiais tenham sido implicados como carcinogênicos. Uma revisão deste trabalho foi apresentada na reunião da NPRA de 2002 em Houston.11
EU e a Diretiva de Substâncias Perigosas
O tópico final de discussão teve origem na União Européia em 1976. A Directiva 76/769/CEE12 previa um mecanismo de rastreamento dos produtos químicos comerciais utilizados na CE. A sua finalidade é semelhante à do TSCA, que é administrado nos EUA sob a EPA. Esta Directiva restringe a comercialização e o uso de certas substâncias e preparações perigosas.
A Directiva Substâncias Perigosas tem várias listas de substâncias químicas mas a que mais nos preocupa é a chamada lista CMR. Esta é uma lista consolidada de substâncias que são consideradas cancerígenas, mutagénicas ou tóxicas para a reprodução. Uma subparte da lista, Categoria 2 Carcinogénicos, inclui sete entradas para o petrolato. Uma delas é para o petrolato oxidado, outras cinco descrevem vários esquemas de processamento para fazer petrolato, e uma delas é a descrição e o número CAS que é comumente usado no comércio. Nenhuma das descrições define especificamente a pureza em termos de limites para o teor de PNA. Presumimos que as entradas de petrolato foram colocadas nesta lista porque os produtos de petrolato não refinados poderiam conter os compostos de PNA conhecidos como cancerígenos.
Felizmente, os autores da lista CMR reconheceram que existem qualidades refinadas de petrolato que são essencialmente livres de PNA. Eles previram isso com a nota “N” ao lado de cada entrada do petrolatum. Nota N afirma:
A classificação como cancerígeno não precisa ser aplicada se o histórico completo de refinação for conhecido e
É possível demonstrar que a substância a partir da qual é produzido não é um cancerígeno.
Nós interpretamos isso para significar que os petrolatos refinados que passam os limites UV no regulamento 21 CFR 172.880 da FDA estão isentos das consequências de estar na lista CMR. A importância do teste da FDA que discutimos anteriormente é agora clara. Não só estes petrolatos cumprem os limites UV para o contato direto com alimentos, mas tornamos o teste mais severo por não utilizar a parte secundária do procedimento. Os fabricantes de petrolatos preferem refinar um produto mais do que recorrer à segunda parte de 21 CFR 172.886 (b) para obter um passe.
Além da nota N, há uma nota L que também faz parte da lista CMR. Embora a nota L não apareça com as entradas do petrolatum, ela faz parte da lista CMR. A nota L indica:
A classificação como cancerígeno não precisa de ser aplicada se for possível mostrar que a substância contém menos de 3% de extracto de DMSO medido pelo IP 346.
Any petrolatum que passe 21 CFR 172.880 passará pelo IP 34613 por várias ordens de grandeza. Mas o IP 346 não se destina ao petrolato refinado. É utilizado principalmente para óleos lubrificantes e produtos cerosos, tais como petrolato não refinado. Fizemos este teste e descobrimos que mesmo as nossas matérias-primas de alimentação (antes do processamento) passam muito facilmente. Isto é provavelmente uma reflexão sobre o uso extensivo da hidrogenação nas refinarias de óleos lubrificantes hoje em dia.
Está claro que os graus refinados de petrolato estão isentos da lista CMR. Eles não só passam nos testes mais rigorosos para o teor de PNA, mas não há dados humanos ou animais positivos que demonstrem que eles são cancerígenos.14 Isto foi estabelecido pela Agência Internacional de Pesquisa do Câncer (IARC)15 e mais recentemente para óleo mineral e cera microcristalina, componentes do petrolato, em estudos de alimentação animal aguda e crônica.11
EU e a Diretiva Cosmética
A Diretiva de Substâncias Perigosas anteriormente não apresentava um grande problema para o petrolato porque tecnicamente não se aplicava a materiais usados nas indústrias cosmética e farmacêutica. Estas áreas estão isentas porque são reguladas por outras agências na UE. Uma isenção semelhante aplica-se tecnicamente nos EUA sob TSCA.
Mas a agência da UE que regula os cosméticos reconheceu que a Diretiva de Substâncias Perigosas tem a intenção de limitar a exposição do público a carcinógenos e alguns materiais cosméticos estão na lista. Em fevereiro de 2003, a 7ª emenda à diretiva cosmética16 incluiu a proibição do uso de materiais listados na CMR que podem ser encontrados em produtos cosméticos. Novamente, o teste do FDA para PNA’s fornece uma base firme para a isenção de graus refinados de petrolato da lista CMR e portanto tais petrolatos podem ser usados em cosméticos na UE.
Embora tenhamos mostrado porque o petrolato é seguro para uso em alimentos, drogas e cosméticos o fato é que ele ainda é encontrado na lista CMR. Isto é difícil de explicar para um produto que tem o mesmo nome na USP e no Código de Regulamentos Federais. O Petrolatum também está listado no International Cosmetic Ingredient Dictionary (INCI)17 como o termo apropriado para a rotulagem de ingredientes cosméticos. Tanto na UE quanto nos EUA, os produtos cosméticos devem mostrar os ingredientes nos rótulos. Isto apresenta um dilema para as empresas cosméticas que comercializam na UE. Mesmo que as empresas cosméticas entendam porque o petrolato refinado não é cancerígeno, seria difícil explicar aos consumidores que podem aprender que o petrolato em seu creme de mãos também é listado como cancerígeno.
Future Challenge
O desafio para os usuários e produtores de petrolato é o que fazer com o nome “petrolatum”. Existem nomes alternativos como “Parafina Macia”, “Vaselina”, “Petrolato Refinado” ou “Petrolato Purificado”. Mas não é uma simples questão de apenas mudar o nome. O termo Petrolato está bem enraizado nas indústrias alimentícia, farmacêutica e cosmética. O CFR utiliza o petrolato nos títulos dos três regulamentos apresentados na Tabela 1 e em numerosas outras entradas onde o petrolato é permitido para usos específicos. A USP tem as duas monografias do petrolato e por causa disso o petrolato está documentado em numerosas aplicações de medicamentos com a FDA. Como o petrolato é o nome oficial no Dicionário INCI, o petrolato não só é encontrado em documentos da empresa de cosméticos, mas também é listado em inúmeras etiquetas de cosméticos.
Este artigo demonstrou que o petrolato refinado que atende às especificações estabelecidas é seguro para uso em alimentos, medicamentos e produtos cosméticos. É nosso desafio garantir que esta mensagem seja clara e clara e lidar com quaisquer alterações de nomenclatura que possam ser necessárias.
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