Discussão

O uso de antagonistas de vitamina K como a varfarina durante a gravidez carrega o potencial de malformação fetal, especialmente se administrada durante o primeiro trimestre. Entre 6 e 12 semanas de gestação, a síntese fetal de proteínas integrais ao osso e à formação de cartilagens pode ser prejudicada pela passagem transplacentária da warfarina, resultando na bem definida embriopatia da warfarina.1 Além disso, a teratogenicidade da warfarina é aparentemente dose-dependente, com malformações mais frequentes e mais graves ocorrendo quando doses de warfarina >5 mg/dia são necessárias para manter um tempo terapêutico de protrombina.2

Embriopatia por varfarina, também conhecida como síndrome de warfarina fetal ou síndrome de di Sala, é caracterizada principalmente por hipoplasia nasal e anormalidades esqueléticas, incluindo membros e dígitos curtos (braquidactilia), e epífises pontilhadas.34 Uma revisão sistemática dos dados referentes a gestações anticoaguladas para valvas cardíacas protéticas maternas relatou que, de 41 nascidos vivos com malformações após a warfarinização materna, 29 tinham hipoplasia nasal clássica e estipulação epifisária, enquanto 4 tinham anomalias neurológicas (hidrocefalia e dificuldades de aprendizagem), 4 tinham lábio e/ou palato fendido e outros 4 tinham anomalias isoladas de um sistema orgânico.5 Enquanto há numerosos casos relatados de warfarin embriopatia, a hemorragia fetal associada à warfarinização materna é um fenômeno relativamente raro, cuja incidência pode não ser previsível a partir da INR materna.6-8 O caso relatado é fenotípicamente novo na medida em que se caracterizou por coagulopatia fetal isolada e hemorragia, reflectindo provavelmente a continuação da warfarinização até ao parto.

Um regime anticoagulante ideal para gestantes com válvulas cardíacas mecânicas seria eficaz na prevenção de eventos tromboembólicos maternos, enquanto não eliminatório para o feto em desenvolvimento; contudo, o consenso em relação a tal regime permanece elusivo: a warfarina está associada a embriopatia bem documentada e taxas significativas de atrito fetal, enquanto que a anticoagulação subógrada torna um indivíduo já em risco aumentado de eventos tromboembólicos, mais suscetível do que o normal durante o estado hipercoagulável da gravidez. Grande parte da literatura publicada relata a segurança relativa (para mãe e feto) e eficácia dos regimes anticoagulantes na gravidez que incluem anticoagulantes orais (quase exclusivamente warfarina ou seus derivados) isoladamente, heparina subcutânea de baixa dose ou dose ajustada (baixo peso molecular ou heparina não fracionada), ou uma combinação das duas, muitas vezes com a warfarina sendo convertida em heparina durante o primeiro trimestre vital (e quase universalmente, periparto).

O acima é ilustrado por uma revisão sistemática da literatura publicada em 2000, reunindo dados de 28 estudos publicados (8 estudos prospectivos), compreendendo um total de 976 mulheres durante 1234 gestações.5 Além de comparar os três regimes acima, um outro grupo ‘controle’ foi relatado que não recebeu anticoagulantes (medicamentos antiplaquetários não foram considerados anticoagulantes) durante a gravidez. As taxas gerais de desperdício fetal (aborto espontâneo, natimorto e morte neonatal) foram de 19,6% no grupo controle (nenhuma diferença entre aqueles que receberam antiplaquetários e nenhuma medicação), comparado a 33,6% quando a warfarina foi usada sozinha (o caso em 69% das gestações relatadas) e 42,9% com a heparina usada isoladamente durante a gravidez. A substituição da warfarina por heparina durante ou antes das 6 semanas de gestação reduziu as taxas de desperdício fetal para 16,3%, benefício que não foi observado quando a heparina substituiu a warfarina após um limiar de 6 semanas (35,7% de perda fetal). O uso isolado de heparina ou a conversão precoce do primeiro trimestre (≤6 semanas) de warfarina para heparina impediu completamente a incidência de anomalias congênitas. Sem conversão (warfarina ao longo de todo o processo), as malformações ocorreram em 6,4%, e com a conversão após 6 semanas, 11,1% tiveram embriopatia demonstrável.

Embora a conversão precoce da warfarina para a heparina pareça ser convincentemente vantajosa para o feto (significativamente menos desperdício fetal e aparente abolição da embriopatia), este benefício é compensado pelo aumento do risco conferido à mãe. Mais do dobro dos eventos tromboembólicos maternos (ETE) ocorreram após a conversão da varfarina em heparina no primeiro trimestre (3,9% vs 9,2%), e o uso de heparina por si só resultou em ETE em até um terço das gravidezes (embora este grupo fosse numericamente muito pequeno). Da mesma forma, as taxas de mortalidade materna foram duplicadas quando a warfarina foi convertida para heparina no primeiro trimestre (1,9% e 4,2%, respectivamente), e dramaticamente elevadas (15,6%) com o uso exclusivo de heparina.

Uma revisão da literatura publicada nos 10 anos seguintes (sendo 4 estudos prospectivos), compreendendo 1343 gestações (62% das quais foram anticoaguladas com a warfarina isoladamente ao longo do tempo), crônicas uma história notavelmente semelhante.8 As taxas de perdas fetais com warfarina isoladamente foram de 32,9%, diminuindo para 19,9% com a conversão precoce para heparina (38,8% apenas com heparina). A conversão precoce no primeiro trimestre de gravidez para heparina ou o uso de heparina ao longo de toda a gravidez impediu a embriopatia relacionada à warfarina, embora às custas de complicações maternas significativamente mais freqüentes: a warfarina ao longo da gravidez foi associada a um risco de 2,9% de ETE materno e a uma incidência de 1,1% de morte materna; esses riscos foram aproximadamente dobrados após a conversão precoce para heparina (7.1% e 1,7%, respectivamente), e quadruplicaram com o uso único de heparina durante a gestação (13,4% e 4,7%, respectivamente).

Overall, duas revisões sistemáticas da literatura, uma abrangendo a época anterior ao ano 2000 e a segunda, os primeiros 10 anos do novo milênio, relatam achados quase idênticos, apesar dos supostos avanços no material protético das válvulas para materiais menos trombogênicos. Enquanto alguns autores relatam que a incidência da síndrome da varfarina fetal tem sido até agora superestimada, eles estão na esmagadora minoria.9 A varfarina proporciona o maior benefício tromboprofilático para as mães, mas está associada a taxas apreciáveis de desperdício fetal e malformações congênitas. A conversão da warfarina em heparina no período crucial anterior às 6 semanas de gestação reduz as taxas de atrito fetal e evita anomalias congênitas atribuíveis à warfarina; no entanto, isto é às custas de aumentar significativamente o risco materno de complicações tromboembólicas e morte, um risco que é ainda mais elevado quando a heparina é usada sozinha durante a gravidez (sem o benefício de redução do desperdício fetal).

As limitações dos dados publicados até o momento incluem uma escassez de estudos prospectivos e informações incompletas, particularmente no que diz respeito aos modos de heparinização e seu monitoramento. Estudos mais recentes relataram benefícios questionáveis em termos de desfechos maternos adversos do uso de heparina de baixo peso molecular em doses ajustadas, com anticoagulação terapêutica aparentemente não conferindo necessariamente proteção do ETE na gravidez.1011 Há uma clara necessidade de mais estudos prospectivos bem desenhados nesta área.

O acima enfatiza o desafiador enigma clínico da anticoagulação na gravidez e reitera que, mesmo com acompanhamento próximo e boa adesão, a incidência de desfechos adversos para mãe e feto permanece alta. Esta população de grávidas grávidas é complexa e heterogênea, com múltiplas variáveis, não menos importante posição e tipo da prótese, função cardíaca e presença de arritmia, portanto, um regime de anticoagulação otimizado na gravidez provavelmente será um regime personalizado para o indivíduo. Comum a todos os casos é a exigência de excelente prestação de informação e comunicação clara entre os profissionais de saúde e os pais, assegurando que as decisões tomadas em relação à gravidez no contexto da anticoagulação materna, possam ser plenamente informadas.