Como a propagação global do coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SRA-CoV-2) – a causa da COVID-19 – continua, aprendemos mais sobre os efeitos deste novo vírus.

Para muitos patógenos respiratórios, incluindo vírus influenza e vírus respiratórios sinciais, os idosos experimentam as formas mais graves de doença e as maiores taxas de mortalidade. Por exemplo, para cada 10.000 americanos entre 18 e 49 anos de idade, apenas 0,4 pessoas morrem da gripe anual. Esse número aumenta para 5,9 pessoas por 10.000 para aqueles entre 65 e 74 anos de idade, e 47,5 pessoas para aqueles com mais de 74 anos. Entretanto, a maioria destas doenças também pode ter predileção por causar doenças graves nos muito jovens.

Neste aspecto, a COVID-19 é muito diferente. Dados de relativamente cedo na pandemia da COVID-19 mostraram uma diferença dramática nas taxas de mortes associadas à idade, com uma taxa de fatalidade de 4,5 por cento para pacientes com 60 anos ou mais contra apenas 1,4 por cento para aqueles com menos de 60 anos, com aqueles com menos de 30 anos variando de zero a 0,19 por cento.

Imunosenescência

Somos imunologistas com programas de pesquisa dedicados ao desenvolvimento de vacinas. Com a COVID-19 colocando em evidência os idosos como a idade demográfica mais necessitada de uma vacina, sentimo-nos compelidos a avaliar o quão bem os cientistas estão fazendo para adaptar as estratégias de imunização para esta população. Nossa conclusão é que os vacinologistas, incluindo nós mesmos, falharam em concentrar suas pesquisas em tecnologias de vacinas sob medida para induzir respostas imunológicas robustas nos idosos.

Um fator crítico que torna os idosos mais susceptíveis a doenças infecciosas é o que os imunologistas chamam de “imunosenescência”: o declínio na funcionalidade do sistema imunológico à medida que as pessoas envelhecem. Isto também está associado a um aumento na incidência de doenças inflamatórias, porque um corpo idoso tende a estar em um estado de inflamação crônica de baixo grau. Este “envelhecimento inflamatório” é uma das razões pelas quais as pessoas idosas têm tendência a desenvolver formas mais graves de doenças respiratórias.

O problema chave com a infecção pelo SRA-CoV-2 é a inflamação das vias respiratórias, que pode ser exacerbada em indivíduos predispostos a potentes respostas inflamatórias.

Immunosenescência também resulta em respostas diminuídas à vacinação. De facto, as vacinas anuais contra a gripe são notoriamente menos eficazes nos idosos. Este fenômeno é muito importante no contexto dos enormes esforços e fundos investidos em todo o mundo no desenvolvimento ultra-rápido de vacinas para a COVID-19.

O fato de os idosos não responderem bem às imunizações tem sido largamente ignorado na maioria das discussões sobre as vacinas da COVID-19, apesar de este ser o grupo com maior necessidade. A maior parte da experiência da comunidade científica com o desenvolvimento de vacinas para qualquer doença tem sido centrada na vacinação dos relativamente jovens.

Ratos jovens e humanos idosos

Aqui está um exercício interessante para as pessoas que lêem este artigo: encontre tantos artigos de pesquisa originais quanto possível sobre o tema do desenvolvimento de vacinas que tenham usado modelos animais (poderia ser para qualquer doença). Depois procure na subsecção “materiais e métodos” e verifique a idade dos animais. Ficamos chocados com o que encontramos.

Ratos são os animais mais comuns usados na pesquisa de vacinas pré-clínicas e a esmagadora maioria deles tem 12 semanas de idade ou menos. Isto é equivalente a pessoas com 20 anos de idade ou menos. É comparativamente muito mais raro para estudos o uso de ratos imunológicos com pelo menos 18 meses de idade e equivalente a um ser humano idoso.

Estudos de translação que tomam descobertas pré-clínicas promissoras e as encaminham para ensaios clínicos usam frequentemente primatas não humanos, tais como Rhesus macaques. Na maioria dos casos, estes têm cerca de três a seis anos de idade, o que equivale a um adolescente ou um jovem adulto humano. A mesma tendência se aplica a todos os outros animais utilizados na pesquisa de vacinas.

Os ensaios clínicos em fase inicial centram-se na segurança e não na eficácia das vacinas. Portanto, demasiadas vacinas nunca são testadas no contexto de sistemas imunológicos envelhecidos até os ensaios clínicos das Fases 2 e 3. O tempo para descobrir que uma vacina não funciona bem no contexto da imunosenescência não é nesta fase extremamente tardia, quando é demasiado tarde para resolver o problema. Este teste deve começar na fase pré-clínica, onde um processo iterativo pode ser seguido para adaptar uma vacina para um sistema imunológico senescente.

Interessantemente, muitos fornecedores comerciais de animais que são criados propositadamente para pesquisa não possuem inventários adequados de animais velhos. É preocupante que a maioria dos ratos velhos que estão prontamente disponíveis são da linhagem C57BL/6. Esta é a linhagem mais comum usada em pesquisa, e é conhecida por ter um sistema imunológico com forte tendência para respostas eficazes contra vírus.

Intrigualmente, os ratos idosos experimentam uma forma mais grave da SRA após a infecção, semelhante à dos humanos idosos. O uso excessivo de ratos jovens com sistemas imunitários ideais para respostas antivirais, e que experimentam doenças menos graves, pode resultar num viés que sobrestima o potencial das vacinas para um bom desempenho nos idosos.

Desenvolver vacinas para uma população chave

As pessoas com 65 anos ou mais sofrem os casos mais graves de COVID-19 e têm a maior taxa de mortalidade associada. Se o objetivo é ter as vacinas COVID-19 prontas para uso público até o início de 2021, as únicas que têm chance são aquelas que estão atualmente em testes clínicos. É provável que a maioria delas não tenha passado por uma otimização pré-clínica para uma população idosa, o que significa que essas vacinas COVID-19 de primeira geração podem ter um desempenho ruim nas pessoas que mais necessitam delas.

Para a pandemia de COVID-19, é tarde demais para voltar atrás e incorporar estas considerações nos testes pré-clínicos. No entanto, é imperativo que os investigadores ainda na fase pré-clínica incorporem testes frente a frente dos seus candidatos a vacinas em animais jovens versus idosos e desenvolvam estratégias para os optimizar nestes últimos. Isto ajudará o mundo a preparar-se para o próximo surto de um coronavírus perigoso.

Por isso, o foco nos idosos deve ser incorporado a outros programas de desenvolvimento de vacinas, incluindo aqueles para tratar os cancros, que têm a maior incidência em pessoas mais velhas.

Existem estratégias viáveis para melhorar a eficácia das vacinas em idosos, incluindo mudanças nas formulações, doses e vias de administração. No entanto, é necessário tempo substancial e modelos animais apropriados para conduzir esta pesquisa. É possível que os idosos possam necessitar de regimes de vacinação fundamentalmente diferentes dos dos mais jovens.

Embora alguns pesquisadores realizem estudos de vacinas em animais idosos, considerações para os idosos precisam ser adotadas por muito mais vacinologistas. Isto é de importância crescente para países com populações envelhecidas. Isso significa mudar a filosofia atual do campo do desenvolvimento de vacinas e incorporar a idade como uma variável crítica.