Introdução

O transplante de coração é uma terapia estabelecida para insuficiência cardíaca em estágio final (IC), tanto para homens quanto para mulheres, com sobrevida de 1 ano de 91% e mediana de sobrevida de 12 a 13 anos.1 A alocação dos órgãos do doador – um recurso escasso – é baseada no acesso justo e equitativo aos mais necessitados. Atualmente, as mulheres representam <25% das receptoras de transplante cardíaco.1,2 As mulheres tendem a apresentar doença cardíaca em estágio terminal em idade mais avançada, além dos critérios de elegibilidade de idade para transplante, o que pode ser responsável por algum desequilíbrio sexual entre as receptoras de transplante.3 Há evidências crescentes, entretanto, de que mulheres elegíveis para terapias avançadas de IC têm menor probabilidade de receber aconselhamento de desfibriladores intracardíacos, terapia de ressincronização cardíaca e suporte a dispositivos de assistência ventricular (DVA).4 Razões para esta sub-representação feminina têm sido atribuídas ao viés de seleção e encaminhamento e a resultados potencialmente mais pobres em receptoras do sexo feminino.3-5

Existem resultados conflitantes na sobrevida pós-transplante em mulheres em comparação com homens após o transplante cardíaco.6,7 Embora a maioria dos estudos demonstre consistentemente que a inadequação entre doadores do sexo feminino e receptores do sexo masculino resulta em aumento da mortalidade; os dados específicos dos receptores do sexo feminino são menos claros.8,9 Análises de uma única instituição relataram sobrevida diminuída em receptores de coração feminino quando comparadas com receptores masculinos em estimativas não ajustadas de Kaplan-Meier (hazard ratio , 1,09; 95% CI, 1,01-1,18; P=0,02).10 Weiss et al,6 em uma análise da United Network for Organ Sharing Registry de 18 000 pacientes, relataram que receptores femininos transplantados entre 2002 e 2007, independentemente do sexo doador, tiveram uma sobrevida 3,5% menor aos 5 anos, comparados com receptores masculinos (P=0,003). Entretanto, o Registro da International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) relatou melhores resultados em mulheres, com uma sobrevida mediana global não ajustada de 14,4 anos em mulheres, em comparação com 13,0 anos em receptores do sexo masculino (P<0,001).11

Dada a discrepância em alguns desses relatos, suspeitou-se que alguns dos resultados não foram adequadamente ajustados para diferenças nas características do doador e do receptor além do sexo. O Índice de Predição da Mortalidade após Transplante Cardíaco (IMPACT) é um sistema de pontuação validado de 50 pontos composto por 12 variáveis específicas do receptor para prever a sobrevivência em 30 dias, 1 ano e 5 anos. As variáveis incluem idade, raça, sexo, patogênese de IC, suporte circulatório mecânico, bilirrubina e clearance de creatinina.12 O Índice de Risco do Doador (DRI) é um sistema de pontuação de 15 pontos composto de 4 variáveis: tempo isquêmico, idade do doador, descasamento raça do doador/receptor e razão nitrogênio/cri creatinina no sangue do doador.13 Em função dos achados inconsistentes com relação aos resultados em mulheres após transplante cardíaco, o objetivo deste estudo foi comparar a sobrevida a longo prazo pós-transplante entre homens e mulheres, quando comparados para os escores IMPACT e DRI, usando o ISHLT Registry.

Métodos

Acesso aos dados

Por causa da natureza sensível dos dados coletados para este estudo, pedidos de acesso ao conjunto de dados de pesquisadores qualificados treinados em protocolos de confidencialidade de sujeitos humanos podem ser enviados ao ISHLT em (https://ishltregistries.org/frm_data_request.asp).

Coorte de estudo

ISHLT International Thoracic Organ Transplant Registry. Foram incluídos os receptores adultos (idade ≥18 anos) que foram submetidos a transplante de coração sozinhos entre 1 de janeiro de 2004 e 31 de julho de 2014. Variáveis com valores biologicamente implausíveis foram consideradas erros de entrada de dados, e estes registros foram definidos como faltando (faixas de dados ISHLT no Suplemento de Dados). A inclusão dos pacientes é mostrada como um fluxograma na Figura 1. O estudo foi aprovado pelo ISHLT Thoracic Organ Transplant Registry Steering Committee (Comitê Gestor do Registro de Transplante de Órgãos Torácicos da ISHLT). Os dados foram deidentificados. O consentimento para coleta e análise dos dados foi obtido de centros individuais de acordo com os requisitos da placa de revisão de cada centro pelo registro.

Definições

Neste estudo, nos referimos a um escore IMPACT parcial como o escore sem raça e sexo do receptor. A raça receptora não estava disponível no registro do ISHLT, e removemos o sexo receptor do cálculo, pois esta era a variável de interesse. Também nos referimos a um escore parcial de DRI como um escore de risco do doador sem raça doadora, pois não é coletado no registro.12,13 Para mitigar o efeito do descasamento de tamanho na sobrevivência, a análise subseqüente combinou receptores masculinos e femininos com base na massa cardíaca prevista (PHM), com fórmulas derivadas da literatura de ressonância magnética.14-17 Categorias de PHM foram definidas em quintis: primeiro quintil (relação doador/receptor de PHM ≤0.967), segundo quintil (0,967<PHM ratio≤1.07), terceiro quintil (1,07<PHM ratio≤1.16), quarto quintil (1,16<PHM ratio≤1.28), e quinto quintil (relação PHM >1,28).

Análise descritiva

Variáveis contínuas foram resumidas com mediana e intervalo interquartílico e variáveis categóricas com frequências absolutas e relativas. As diferenças entre os sexos foram avaliadas usando os testes de Wilcoxon rank-sum para variáveis contínuas e os testes exatos de Fisher para variáveis categóricas.

Para análise descritiva dos resultados, a liberdade total de morte pós-transplante foi estimada nos receptores feminino versus masculino usando os métodos de sobrevivência de Kaplan-Meier, e as diferenças na liberdade estimada foram avaliadas usando testes de log-rank. Além disso, para explicar o possível descasamento de tamanho na sobrevida, estratificamos a relação de massa cardíaca preditiva por quintis e avaliamos a mortalidade pós-transplante em receptores do sexo feminino versus masculino dentro de cada estrato.

Análise Ajustada por Partida

Receptores de transplante cardíaco do sexo feminino foram pareados com o sexo masculino de forma 1 para 1 dentro de cada ano de transplante, usando a correspondência do escore de propensão. Nós conduzimos 2 conjuntos de análises ajustadas por correspondência. Na primeira análise, a correspondência de sexo foi baseada nas características pré-transplante dos receptores, incluindo idade, patogênese de HF, índice de massa corporal (IMC), tempo isquêmico (horas), número de HLA (antígeno leucocitário histocompatível), estado do citomegalovírus, anticorpos reativos do painel, clearance de creatinina, bilirrubina, uso de antibióticos intravenosos, diálise pré-transplante, uso de bomba balão intra-aórtica pré-transplante, ventilação mecânica pré-transplante, DVA, história prévia de malignidade, diabetes mellitus, doença vascular periférica, tabagismo, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença cardiovascular, uso prévio de amiodarona, cirurgia cardíaca prévia e escore IMPACTO parcial.

Realizamos análises adicionais para melhor compreender as diferenças nas características do doador entre os receptores do sexo masculino e feminino quando as características do receptor foram combinadas usando os dados do primeiro par combinado.

Isso nos permitiu:

1. Caracterizar e resumir as diferenças do par na idade do doador, IMC, estado CMV, história de hipertensão arterial, diabetes, uso de cigarros, relação uréia no sangue nitrogênio/cri creatinina e escore de risco do doador. Para os covariáveis contínuos, avaliamos se havia diferenças entre os pares masculino e feminino usando testes de classificação de sinais Wilcox pareados. Para os covariáveis dicotômicos, avaliamos diferenças entre os pares macho-fêmea usando os testes de McNemar. Para o escore de risco do doador, avaliamos a diferença pareada usando testes de simetria.

2. Avaliar a associação entre as características do doador acima mencionadas e o resultado usando regressão de Cox estratificada, na qual as características do doador contínuo (por exemplo, idade do doador) foram modeladas usando splines penalizados.

Com base nesses resultados, realizamos análises secundárias que combinaram as características do doador: idade, IMC, estado do citomegalovírus, histórico de hipertensão arterial, diabetes mellitus, histórico de tabagismo, relação nitrogênio/creatinina uréia no sangue e relação MPP doador-receptor, além das características do receptor acima mencionadas. O risco relativo de mortalidade foi quantificado usando FC, e os valores correspondentes de 95% de IC e P foram avaliados usando as estatísticas de Wald.

Para uma análise de sensibilidade suplementar, uma análise de regressão de Cox multivariável foi realizada ajustando para idade do receptor, patogênese de IC, IMC, serostato positivo para citomegalovírus, tempo isquêmico, clearance de creatinina, nível de bilirrubina, número de HLA, antibióticos intravenosos recentes, anticorpos reativos, histórico de uso de amiodarona, malignidade, DPOC, acidente vascular cerebral, diabetes mellitus, hipertensão, doença vascular periférica, tabagismo, cirurgia cardíaca prévia, escore IMPACT parcial e características do doador: idade, IMC, nitrogênio/creatinina na uréia sanguínea, serostato positivo para citomegalovírus e escore DRI parcial, uso de tabaco e relação PHM.

Todas as análises foram realizadas usando R v3.4.1 com as embalagens de sobrevivência e optmatch. Valores de P <0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

Resultados

Tendências Internacionais e Características da Linha de Base do Destinatário

A coorte do estudo compreendeu 34 198 receptores de transplante cardíaco (76,3% homens, 23,7% mulheres) que preencheram os critérios de inclusão e exclusão. O tempo médio de seguimento foi de 3,0 anos (intervalo interquartílico, 1,0-6,0 anos). A proporção de mulheres receptoras aumentou moderadamente de 22,4% em 2004 para 24,5% em 2014 (P<0,001; Figura 2).

As características demográficas do receptor, doador e do transplante foram significativamente diferentes entre os 2 sexos, como mostra a Tabela 1. Em comparação com os receptores masculinos, os receptores femininos eram mais jovens (51 versus 55; P<0,001) e tinham uma distribuição diferente da etiologia da IC (P<0,001), com maior prevalência de dilatados (46,8% versus 41,6%), congênitos (4,8% versus 2,4%) e outros (28,6% versus 13,4%) cardiomiopatia isquêmica e menor prevalência de cardiomiopatia isquêmica (19,7% versus 42,6%). As receptoras do sexo feminino também tiveram maior probabilidade de apresentar IMC menor (24,9 versus 26,3 kg/m2; P<0,001), portanto, com maior probabilidade de apresentar baixo peso (6,1% versus 1,9%). Finalmente, as receptoras do sexo feminino tiveram maior probabilidade de serem altamente alosensibilizadas, definidas como anticorpos reativos de painel >80% (7,3% versus 1,3%; P<0,001).

Em geral, a prevalência de comorbidades foi menor na mulher do que nos receptores masculinos. A probabilidade de terem diabetes mellitus foi menor (19,1% versus 26,2%; P<0,001), hipertensão arterial (40.7% versus 47,9%; P<0,001), doença vascular periférica (2,4% versus 3,3%; P=0,002), tabagismo (36,5% versus 52,3%; P<0,001), e cirurgia cardiovascular prévia (38,6% versus 50,7%; P<0,001). Por sua vez, as receptoras do sexo feminino tinham maior probabilidade de ter histórico de malignidade (10,5% versus 5,3%; P<0,001). Perioperativamente, as receptoras do sexo feminino tinham menor probabilidade de requerer amiodarona pré-transplante (24,5% versus 34,2%; P<0,001) e menor probabilidade de ter história de ventilação mecânica (10,6% versus 11,6%; P=0,016) antes do transplante.

Do ponto de vista do suporte circulatório, as receptoras do sexo feminino tinham maior probabilidade de necessitar de inotropos intravenosos (41,4% versus 37,2%; P<0,001) e menor probabilidade de serem suportadas por uma bomba de balão intra-aórtica (3,3% versus 3,8%; P=0,03) ou DVA durável (22% versus 31,5%; P<0,001). Não houve diferenças estatisticamente significativas na proporção de homens e mulheres suportados por oxigenador de membrana extracorpórea. A mediana (intervalo interquartil) do IMPACTO parcial foi significativamente menor entre as mulheres do que entre os homens (4 versus 5; P<0,001). Não houve diferenças significativas na mediana (intervalo interquartílico) do escore parcial de RMD entre os receptores do sexo masculino e feminino (2 versus 2 ; P=0,38). A relação doador/beneficiário de PHM foi maior no sexo feminino (1,19 ) do que no masculino (1,09 ; P<0,001) receptores.

Tendências descritivas para o escore IMPACT parcial, DRI e PHM, de acordo com o ano do transplante e estratificado por sexo, são mostradas na Figura 3A a 3C. A pontuação parcial do IMPACT aumentou para ambos os sexos ao longo do tempo, com uma pontuação mais alta em receptores do sexo masculino. Os escores parciais de RM também aumentaram com o tempo, mas mais mulheres receberam corações de doadores com escores mais altos (por exemplo, doadores de maior risco, um escore médio de 0,11 mais alto; P=0,009). A razão PHM foi geralmente estável para os homens e diminuiu para as receptoras do sexo feminino ao longo do tempo.

Análise descritiva dos resultados

Sobrevida não ajustada após transplante cardíaco de 2004 a 2014, estratificada por sexo, foi mostrada na Figura 4. As curvas de sobrevida estimada em receptores masculinos e femininos não foram significativamente diferentes (P=0,83).

Quando a sobrevida foi ajustada para os quintis da razão PHM, houve uma diferença estatisticamente significativa na sobrevida, com a menor sobrevida no primeiro quintil (doadores subdimensionados; Figura 5). Estratificada pelos quintis de PHM, a análise KM mostrou que as diferenças entre os sexos não foram estatisticamente significativas em todos os quintis, exceto no quintil médio. No quintil médio, as mulheres tiveram maior mortalidade que os homens pós-transplante (P=0,031; Figura 6).

Análise de Resultados Ajustados Comparados

Recipientes foram pareados por sexo 1:1 de acordo com as características do receptor, conforme definido pelas variáveis do escore parcial IMPACT, resultando em 7258 homens e mulheres em cada grupo (Tabela I no Suplemento de Dados). A correspondência reduziu consideravelmente o desequilíbrio covariável entre os receptores do sexo feminino e masculino, e algum desequilíbrio residual entre os 2 sexos permaneceu após a correspondência. Por exemplo, os receptores masculinos tinham mais probabilidade de ter um histórico de hipertensão, diabetes mellitus, obesidade, HeartMate II (Abbott) deixou o suporte de DVA, e idade mais jovem do doador do que as suas contrapartes femininas. A FC estimada para sobrevivência foi de 1,093 (95% CI, 1,015-1,177; P=0,018), sugerindo que as receptoras do sexo feminino tinham 9,3% mais probabilidade de morrer após o transplante do que os receptores do sexo masculino. Neste par combinado, as receptoras do sexo feminino tiveram maior mortalidade (FC, 1,1098; IC 95%, 1,009-1,195). No entanto, as receptoras femininas também tinham maior probabilidade que os receptores masculinos de ter doadores com as seguintes características: idade avançada (P=0,005), serostato positivo do citomegalovírus (P<0,001), histórico de hipertensão arterial (P=0,014), e diabetes mellitus (P=0,004). Para a DRI parcial, à qual é dado um valor inteiro entre 0 e 13, o Wilcoxon de um lado indica que a DRI tende a ser maior nas receptoras do sexo feminino do que na receptora do sexo masculino (P=0,003). Enquanto as diferenças médias na DRI entre pares masculino e feminino foram pequenas (∆=0,12) e possivelmente não relevantes clinicamente, suspeitamos que a DRI parcial pode não ter granularidade suficiente para detectar pequenas diferenças devido à sua natureza inteira. Nesta análise de pares combinados, as variáveis associadas com maior mortalidade incluíram aumento da idade do doador (FC, 1,122; IC 95%, 1,034-1,217; P=0,006), serostato de citomegalovírus positivo do doador (FC, 1.19; IC 95%, 1,06-1,22; P=0,002), e DRI parcial (FC, 1,079; IC 95%, 1,020-1,141; P=0,008) como mostrado na Tabela 2.

Para atenuar os confundidores do doador acima, os receptores foram ainda 1:1 sexo combinado com base nas características do doador, o que incluiu a RM além da idade do doador, IMC, status do citomegalovírus, histórico de hipertensão arterial, diabetes mellitus e histórico de tabagismo, resultando em 5488 receptores em cada grupo (Tabela II no Suplemento de Dados). Após este ajuste, as receptoras não tiveram mais sobrevida menor (FC, 1,025; IC 95%, 0,941-1,116; P=0,57). Sobrevida pós-transplante de receptores de transplante cardíaco estratificados por sexo e pareados para os escores IMPACT e DRI é apresentada na Figura 7.

Análise de Sensibilidade

Os resultados do modelo de regressão multivariada de Cox são mostrados na Tabela III do Suplemento de Dados. Esta análise é concordante com a nossa correspondência de propensão final; não houve diferença significativa na sobrevida entre receptores do sexo feminino e masculino ao ajustar as características relevantes do receptor e do doador (P=0,34).

Discussão

Cinco por cento dos 75 000 pacientes que morreram de IC avançada nos Estados Unidos em 2015 eram mulheres.4,18 Dadas as conhecidas diferenças sexuais no manejo pré-transplante, realizamos um estudo internacional contemporâneo avaliando as diferenças sexuais após o transplante cardíaco para determinar se as mulheres têm menor probabilidade de se beneficiar dessa terapia que salva vidas.4,19 Os principais achados desse estudo são os seguintes: (1) o número de mulheres submetidas a transplante cardíaco aumentou na última década, mas as mulheres continuam sub-representadas; (2) as receptoras têm características basais diferentes quando comparadas com os receptores masculinos; e (3) a sobrevida pós-transplante é equivalente entre homens e mulheres, após ajuste para as características do receptor e do doador.

Nesta análise do registro ISHLT, que capta 80% da atividade de transplante em todo o mundo, apenas 1 em cada 4 receptores de transplante é uma mulher. Com base nos dados trimestrais mais recentes do ISHLT, não parece haver uma diferença significativa na proporção de receptoras de transplante de coração feminino baseada na região: 28,4% na América do Norte comparado com 27,4% na Europa, 23,9% na Austrália/Ásia, e 29% na América do Sul.20 Este estudo não avalia a causa da subrepresentação feminina. Não está claro se isto é um reflexo das diferenças baseadas no sexo na progressão natural da doença cardíaca em estágio final, resultando em menos candidatos femininos elegíveis para transplante ou um resultado do viés de encaminhamento e seleção.3 Há evidências crescentes, entretanto, de que a percepção dos papéis de gênero impostos pela sociedade e a falta de apoio do cuidador podem dissuadir as mulheres de buscar o transplante cardíaco.5,19,21 Um estudo de um único centro nos Estados Unidos constatou que as mulheres tinham 4,7× mais probabilidade de recusar o transplante do que os candidatos masculinos a transplante cardíaco. A falta de tratamento de cardiologistas do sexo feminino também pode influenciar na escolha do paciente, já que pacientes do sexo feminino têm maior probabilidade de serem submetidas a testes diagnósticos e intervenções posteriores quando atendidas por um médico do sexo feminino.4,5,18 Em última análise, quando as mulheres são listadas com urgência para transplante, têm menor probabilidade de serem transplantadas e maior probabilidade de morrer ou serem retiradas da lista de espera por causa da deterioração, em comparação com os seus pares masculinos.22,23 Hipotecamos que as candidatas elegíveis para transplante de coração do sexo feminino apresentam uma deterioração clínica mais aguda, o que leva os clínicos a aceitarem corações de doadores de maior risco quando comparados com os seus homólogos masculinos. Em conjunto, as mulheres estão subrepresentadas para a listagem de transplantes cardíacos e, quando listadas com urgência, muitas vezes estão doentes demais para o transplante, podem ter perdido a janela ideal e receber doadores de maior risco.

As características básicas das receptoras de transplante cardíaco diferem por sexo. Em nossa análise, as mulheres eram significativamente mais jovens, mais provavelmente abaixo do peso, e altamente sensibilizadas. As mulheres eram menos propensas a ter comorbidades como diabetes mellitus, hipertensão arterial, doença vascular periférica e tabagismo, mas eram mais propensas a ter histórico de ventilação mecânica e inotropos e tinham maior resistência vascular pulmonar. Menos mulheres tiveram DVA de primeira geração, mas não houve diferença significativa no número de mulheres com DVA de terceira geração. Da mesma forma, DeFillipis et al23 mostraram que as mulheres têm mais probabilidade de receber um DVA cardíaco (Medtronic) do que os homens, talvez por causa do tamanho menor desta bomba em comparação com o DVA do HeartMate II.

PHM, derivado de uma equação que incorpora altura, peso e sexo, demonstrou ser a melhor métrica para a correspondência doador-receptor de tamanho, com base em 2 estudos recentes mostrando uma melhor previsão de sobrevivência pós-transplante de 1 e 3 anos para a relação PHM comparada com o peso, altura, IMC e BSA.24,25 24 mostraram que um descasamento entre doador e receptor de PHM de <0,86, indicativo de sub-dimensionamento, foi associado com o aumento da mortalidade em 1 ano, onde as diferenças de sobrevivência baseadas no sexo do receptor/doador não persistiram mais ao se ajustar para o descasamento de PHM. Verificamos que em 4 dos 5 quintis, as diferenças baseadas no sexo foram mitigadas quando contabilizadas para o descasamento de PHM. As mulheres no terceiro quintil tiveram menor sobrevida; entretanto, esta diferença não estava presente após o ajuste para as variáveis IMPACTO parcial e DRI.

Limitações

Este estudo é uma análise observacional retrospectiva com uma série de variáveis relevantes faltando, tais como dados de lista de espera, listando status de prioridade no momento do transplante, receptor e raça do doador. O uso de escores parciais IMPACT e DRI também pode representar um ponto fraco nas análises, embora tenhamos usado muitos outros covariáveis relevantes para a correspondência. O registro ISHLT também não fornece o status da lista (pois isso pode variar entre países), tempo na lista de espera, ou duração da IC antes do transplante. Apesar das tentativas de correspondência entre as características do receptor masculino e feminino, as diferenças persistiram entre os coortes. Além disso, nesta análise, examinamos a sobrevivência; não examinamos eventos como disfunção do enxerto primário, rejeição aguda, vasculopatia cardíaca ou infecção, para os quais podem existir diferenças importantes entre os receptores do sexo masculino e feminino. Finalmente, a correspondência de propensão precisa ser interpretada com cautela, pois receptores do sexo feminino e masculino podem ser intrinsecamente diferentes, e a decisão de transplantar a qualquer momento pode ser motivada por fatores clínicos relevantes, mas não medidos, não capturados na correspondência de propensão. Entretanto, outras análises de sensibilidade têm demonstrado que não há diferença estatística de sobrevida entre receptores do sexo feminino e masculino após o transplante, quando ajustados para as características do receptor e do doador.

Conclusões

Os resultados deste estudo demonstram que, em uma coorte contemporânea de pacientes, a sobrevida global não difere entre homens e mulheres após o transplante cardíaco. As mulheres que sobrevivem ao transplante cardíaco parecem ter características de menor risco do que os receptores masculinos, mas recebem corações de doadores de maior risco. Esforços adicionais são necessários para enfrentar as barreiras relacionadas às disparidades baseadas no sexo no campo do transplante cardíaco.

Agradecimentos

Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito. Nenhum dos conteúdos do manuscrito foi publicado anteriormente.

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