Efeitos colaterais
Associado à descontinuação do tratamento
Aproximadamente 16% dos 3496 pacientes que receberam SERZONE (cloridrato de nefazodona) em ensaios clínicos pré-comercialização mundial interromperam o tratamento devido a uma experiência adversa. Os eventos mais comuns (≥1%) em ensaios clínicos associados à descontinuação e considerados relacionados a medicamentos (ou seja, aqueles eventos associados à descontinuação a uma taxa aproximadamente duas vezes ou maior para SERZONE (nefazodona) em comparação com placebo) incluíram: náusea (3,5%), tontura (1,9%), insônia (1,5%), astenia (1,3%), e agitação (1,2%).
Incidência em Ensaios Clínicos Controlados
Eventos adversos comumente observados em ensaios clínicos controlados
Os eventos adversos mais comumente observados associados ao uso de SERZONA (nefazodona) (incidência de 5% ou maior) e não observados em uma incidência equivalente entre pacientes tratados com placebo (ou seja, incidência significativamente maior para SERZONA (nefazodona) em comparação com placebo, p≥0.05), derivados da tabela abaixo, foram: sonolência, boca seca, náusea, tontura, prisão de ventre, astenia, vertigem, visão embaçada, confusão e visão anormal.
Acontecimentos Adversos Ocorridos com Incidência de 1% ou mais Entre os SERZONOS (nefazodona) -Tratados Pacientes
A tabela a seguir enumera os eventos adversos que ocorreram com uma incidência de 1% ou mais, e foram mais frequentes do que no grupo placebo, entre os pacientes tratados com SERZONE (nefazodona), que participaram em ensaios controlados com placebo a curto prazo (6 a 8 semanas), nos quais os pacientes foram doseados com SERZONE (cloridrato de nefazodona) a intervalos de 300 a 600 mg/dia. Esta tabela mostra a percentagem de pacientes em cada grupo que tiveram pelo menos um episódio de um evento em algum momento durante o seu tratamento. Os eventos adversos relatados foram classificados usando a terminologia padrão do Dicionário COSTART.
O prescritor deve estar ciente de que esses números não podem ser usados para prever a incidência de efeitos colaterais no curso da prática médica habitual, onde as características dos pacientes e outros fatores diferem dos que prevaleceram nos ensaios clínicos. Da mesma forma, as frequências citadas não podem ser comparadas com números obtidos a partir de outras investigações clínicas envolvendo diferentes tratamentos, usos e investigadores. Os números citados, no entanto, fornecem ao médico prescritor alguma base para estimar a contribuição relativa de fatores medicamentosos e não medicamentosos para a taxa de incidência de efeitos colaterais na população estudada.
Treatment-Emergent Adverse Experience Incidence in 6- to 8-Week Placebo-Controlled Clinical Trials1, SERZONA (nefazodona) 300 a 600 mg/dia Faixa de dosagem
| Percentagem de pacientes | |||
| Sistema de carroçaria | Termo preferencial | SERZONA (n=393) |
Placebo (n=394) |
| Corpo como um Todo | Correia | 36 | 33 |
| Astenia | 11 | 5 | |
| Infecção | 8 | 6 | |
| Síndrome de Flu | 3 | 2 | |
| Crianças | 2 | 1 | |
| Febre | 2 | 1 | |
| Rigidez do pescoço | 1 | 0 | |
| Cardiovascular | Hipotensão postural | 4 | 1 |
| Hipotensão | 2 | 1 | |
| Dermatológica | Pruritus | 2 | 1 |
| Rash | 2 | 1 | |
| Gastrointestinal | Boca seca | 25 | 13 |
| Nausea | 22 | 12 | |
| Constipação | 14 | 8 | |
| Dispepsia | 9 | 7 | |
| Diarreia | 8 | 7 | |
| Abrigo aumentado | 5 | 3 | |
| Nausea & Vómitos | 2 | 1 | |
| Metabolic | Edema periférico | 3 | 2 |
| Sede | 1 | 1 | |
| Musculoskeletal | Artralgia | 1 | 1 |
| Nervoso | Somnolência | 25 | 14 |
| Tontura | 17 | 5 | |
| Insónias | 11 | 9 | |
| Cabeça leve | 10 | 3 | |
| Confusão | 7 | 2 | |
| Imparidade da memória | 4 | 2 | |
| Paresestesia | 4 | 2 | |
| Vasodilatação2 | 4 | 2 | |
| Sonhos anormais | 3 | 2 | |
| Concentração diminuída | 3 | 1 | |
| Ataxia | 2 | 0 | |
| Incoordenação | 2 | 1 | |
| Retardamento psicomotor | 2 | 1 | |
| Tremor | 2 | 1 | |
| Hipertonia | 1 | 0 | |
| Libido diminuiu | 1 | 1 | |
| Respiratório | Faringite | 6 | 5 |
| Tosse aumentada | 3 | 1 | |
| Sentidos especiais | Visão enevoada | 9 | 3 |
| Visão normal3 | 7 | 1 | |
| Finitus | 2 | 1 | |
| Perversão do sabor | 2 | 1 | |
| Defeito de campo visual | 2 | 0 | |
| Urogenital | Freqüência urinária | 2 | 1 |
| Infecção do trato urinário | 2 | 1 | |
| Retenção urinária | 2 | 1 | |
| Vaginite4 | 2 | 1 | |
| Dores de peito4 | 1 | 1 | |
| 1. Eventos reportados por pelo menos 1% dos pacientes tratados com SERZONE (nefazodona) e mais frequentes que o grupo placebo estão incluídos; a incidência é arredondada para o 1% mais próximo (1% indica uma incidência inferior a 0,5%). Os eventos para os quais a incidência de SERZONE (nefazodona) foi igual ou menor que o placebo não estão listados na tabela, mas incluem o seguinte: dor abdominal, dor, dor nas costas, lesão acidental, dor no peito, dor no pescoço, palpitação, enxaqueca, sudorese, flatulência, vômitos, anorexia, distúrbio dentário, ganho de peso, edema, mialgia, cãibra, agitação, ansiedade, depressão, hipestesia, estimulação do SNC, disforia, capacidade emocional, sinusite, rinite, dismenorréia4, disúria. | |||
| 2. Vasodilatação-lavagem, sensação de calor. | |||
| 3. Anormal visão-scotoma, trilhos visuais. | |||
| 4. Incidência ajustada para o género. | |||
Dependência de eventos adversos
A tabela seguinte enumera os eventos adversos mais frequentes na gama de doses de SERZONE (nefazodona) de 300 a 600 mg/dia do que na gama de doses de SERZONE (nefazodona) de até 300 mg/dia. Esta tabela mostra apenas aqueles eventos adversos para os quais houve uma diferença estatisticamente significativa (p≥0.05) na incidência entre as faixas de dose de SERZONE (nefazodona), bem como uma diferença entre a faixa de dose alta e placebo.
Dependência da dose de eventos adversos em ensaios placebo-controlados1
| Percentagem de pacientes | ||||
| Sistema corporal | Termo anterior | SERZONA 300-600 mg/dia (n=209) |
SERZONA ≤300 mg/dia (n=211) |
Placebo (n=212) |
| Gastrointestinal | Nausea | 23 | 14 | 12 |
| Constipação | 17 | 10 | 9 | |
| Nervoso | Somnolência | 28 | 16 | 13 |
| Tonturas | 22 | 11 | 4 | |
| Confusão | 8 | 2 | 1 | |
| Sentidos Especiais | Visão normal | 10 | 0 | 2 |
| Visão enevoada | 9 | 3 | 2 | |
| Tinnitus | 3 | 0 | 1 | |
| 1 Eventos para os quais houve uma diferença estatisticamente significativa (p≤0.05) entre os grupos de dose de nefazodona. | ||||
Perturbações Visuais
Em ensaios clínicos controlados, a visão turva ocorreu em 9% dos pacientes tratados com nefazodona, em comparação com 3% dos pacientes tratados com placebo. Nesses mesmos ensaios, a visão anormal, incluindo escotomata e trilhas visuais, ocorreu em 7% dos pacientes tratados com nefazodona em comparação com 1% dos pacientes tratados com placebo (ver tabela Experiência Adversa de Tratamento-Emergência, acima). Foi observada dependência de dose para estes eventos nestes ensaios, não havendo nenhum dos escotomatos e trilhas visuais em doses abaixo de 300 mg/dia. Entretanto, os escotomatos e trilhas visuais observados em doses abaixo de 300 mg/dia foram relatados na experiência pós-comercialização com SERZONE. (Ver PRECAUÇÕES: Informação para os pacientes.)
Mudanças do sinal vital
(Ver PRECAUÇÕES: Hipotensão postural.)
Mudanças de peso
Em uma análise conjunta de estudos pré-comercialização controlados por placebo, não houve diferenças entre os grupos de nefazodona e placebo nas proporções de pacientes que preencheram critérios para aumentos ou diminuições potencialmente importantes no peso corporal (uma alteração de ≥7%).
Mudanças Laboratoriais
Do estudo pré-comercialização controlada por placebo com nefazodona, uma análise conjunta revelou uma tendência estatística entre nefazodona e placebo para hematócrito, ou seja, 2.8% dos pacientes com nefazodona preencheram critérios para uma diminuição potencialmente importante do hematócrito (≤37% homens ou ≤32% mulheres) em comparação a 1,5% dos pacientes com placebo (0.05p≤0.10). Diminuição do hematócrito, presumivelmente dilucional, tem sido relatada com muitas outras drogas que bloqueiam os receptores alfa-1-adrenérgicos. Não houve aparente significância clínica das alterações observadas nos poucos pacientes que preencheram esses critérios.
Alterações do ECG
Dos parâmetros do ECG monitorados durante estudos pré-comercialização controlados por placebo com nefazodona, uma análise conjunta revelou uma diferença estatisticamente significativa entre nefazodona e placebo para bradicardia sinusal, ou seja, 1.5% dos pacientes com nefazodona preencheram os critérios para uma redução potencialmente importante na frequência cardíaca (≤50 bpm e uma redução de ≥15 bpm) em comparação com 0.4% dos pacientes com placebo (p
Outros eventos observados durante a avaliação pré-comercialização de SERZONE (nefazodona)
Durante a sua avaliação pré-comercialização, doses múltiplas de SERZONE (cloridrato de nefazodona) foram administradas a 3496 pacientes em estudos clínicos, incluindo mais de 250 pacientes tratados durante pelo menos um ano. As condições e duração da exposição à SERZONA (nefazodona) variaram muito, e incluíram (em categorias sobrepostas) estudos abertos e duplo-cegos, estudos não controlados e controlados, estudos hospitalares e ambulatoriais, estudos de dose fixa e titulação. Os eventos não desejados associados a esta exposição foram registrados por investigadores clínicos usando terminologia de sua própria escolha. Conseqüentemente, não é possível fornecer uma estimativa significativa da proporção de indivíduos que sofreram eventos adversos sem antes agrupar tipos similares de eventos adversos em um número menor de categorias de eventos padronizados.
Nas tabulações que se seguem, os eventos adversos relatados foram classificados usando a terminologia padrão do Dicionário COSTART. As frequências apresentadas, portanto, representam a proporção dos 3496 pacientes expostos a múltiplas doses de SERZONE (nefazodona) que experimentaram um evento do tipo citado em pelo menos uma ocasião enquanto recebiam SERZONE (nefazodona) . Todos os eventos relatados estão incluídos, exceto aqueles já listados na tabela de Incidência de Experiências Adversas de Tratamento-Emergência, os eventos listados em outras seções relacionadas à segurança deste folheto, as experiências adversas incluídas sob termos COSTART que são ou excessivamente gerais ou excessivamente específicos para não serem informativos, aqueles eventos para os quais a causa do medicamento foi muito remota, e aqueles eventos que não foram graves e ocorreram em menos de dois pacientes.
É importante ressaltar que, embora os eventos relatados tenham ocorrido durante o tratamento com SERZONE (nefazodona), não foram necessariamente causados por ele.
Os eventos são ainda categorizados por sistema corporal e listados em ordem decrescente de frequência de acordo com as seguintes definições: eventos adversos frequentes são aqueles que ocorrem em uma ou mais ocasiões em pelo menos 1/100 pacientes (apenas aqueles que ainda não estão listados nos resultados tabulados dos ensaios controlados por placebo aparecem nesta lista); eventos adversos pouco frequentes são aqueles que ocorrem em 1/100 a 1/1000 pacientes; eventos raros são aqueles que ocorrem em menos de 1/1000 pacientes.
Corpo como um todo – Infrequente: reacção alérgica, mal-estar, reacção fotossensível, edema facial, efeito de ressaca, aumento do abdómen, hérnia, dor pélvica, e halitose. Rara: celulite.
Sistema cardiovascular – Infrequente: taquicardia, hipertensão arterial, síncope, extra-sístoles ventriculares e angina pectoris. Rara: bloqueio AV, insuficiência cardíaca congestiva, hemorragia, palidez e varizes.
Sistema dermatológico – Infrequente: pele seca, acne, alopecia, urticária, erupção cutânea maculopapular, erupção vesicobolhosa e eczema.
Sistema gastrointestinal – Freqüente: gastroenterite. Infrequente: eructação, abscesso periodontal, testes de função hepática anormal, gengivite, colite, gastrite, ulceração da boca, estomatite, esofagite, úlcera péptica e hemorragia retal. Rara: glossite, hepatite, disfagia, hemorragia gastrointestinal, monilíase oral e colite ulcerosa.
Sistema hémico e linfático – Infrequente: equimose, anemia, leucopenia e linfadenopatia.
Sistema metabólico e nutricionalInfrequente: perda de peso, gota, desidratação, aumento da desidrogenase láctica, aumento do SGOT e aumento do SGPT. Raro: hipercolesteremia e hipoglicemia.
Sistema musculo-esquelético – Infrequente: artrite, tenossinovite, rigidez muscular e bursite. Rara: contractura tendinosa.
Sistema nervoso – Infrequente: vertigem, tremores, despersonalização,
Alucinações, tentativa de suicídio, apatia, euforia, hostilidade, pensamentos suicidas, marcha anormal, pensamento anormal, atenção diminuída, desrealização, neuralgia, reação paranóica, disartria, aumento da libido, suicídio e mioclonus. Raros: hipercinesia, aumento da salivação, acidente vascular cerebral, hiperestresia, hipotonia, ptose e síndrome neuroléptica maligna.
Sistema respiratório – Freqüente: dispnéia e bronquite. Infrequente: asma, pneumonia, laringite, alteração da voz, epistaxe, soluço. Rara: hiperventilação e bocejo.
Sentidos especiais – Freqüente: dor ocular. Infrequente: olho seco, dor de ouvido, anormalidade de acomodação, diplopia, conjuntivite, midríase, queratoconjuntivite, hiperacusia, e fotofobia. Rara: surdez, glaucoma, cegueira nocturna e perda do paladar.
Sistema urogenital – Frequente: impotência. Infrequente: cistite, urgência urinária, metrorragia, amenorréia, poliúria, hemorragia vaginal, aumento da mama, menorragia, incontinência urinária, ejaculação anormal, hematúria, noctúria e cálculo renal. Raros: aumento de fibróides uterinos, hemorragia uterina, anorgasmos e oligúria. Ajustado para o sexo.
Pós-introdução Experiência clínica
A experiência pós-marketing com SERZONE (nefazodona) tem mostrado um perfil de experiência adverso semelhante ao observado durante a avaliação pré-comercialização da nefazodona. Relatos voluntários de eventos adversos temporariamente associados ao SERZONE (nefazodona) têm sido recebidos desde a introdução no mercado que não estão listados acima e para os quais uma relação causal não foi estabelecida. Estes incluem: Reações anafiláticas; angioedema; convulsões (incluindo grandes convulsões); galactorréia; ginecomastia (masculina); hiponatremia; necrose e insuficiência hepática, em alguns casos levando a transplante hepático e/ou morte (ver ADVERTÊNCIAS); priapismo (ver PRECAUÇÕES); aumento da prolactina; rabdomiólise envolvendo pacientes que recebem a combinação de SERZONE (nefazodona) e lovastatina ou sinvastatina (ver PRECAUÇÕES); síndrome da serotonina; síndrome de Stevens-Johnson; e trombocitopenia.
ABUSO E DEPENDÊNCIA DE DRUG
Classe de Substância Controlada
SERZONA (cloridrato de nefazodona) não é uma substância controlada.
Dependência Física e Psicológica
Em estudos com animais, a nefazodona não actuou como um reforço para a auto-administração intravenosa em macacos treinados para a auto-administração de cocaína, sugerindo não haver responsabilidade de abuso. Em um estudo controlado de responsabilidade de abuso em sujeitos humanos, a nefazodona não mostrou potencial de abuso.
Nefazodona não foi estudada sistematicamente em humanos por seu potencial de tolerância, dependência física ou abstinência. Enquanto a experiência clínica pré-comercialização com nefazodona não revelou qualquer tendência para uma síndrome de abstinência ou qualquer comportamento de procura de drogas, não é possível prever, com base nesta experiência limitada, até que ponto uma droga ativa do SNC será mal utilizada, desviada e/ou abusada uma vez comercializada. Conseqüentemente, os médicos devem avaliar cuidadosamente os pacientes para um histórico de abuso de drogas e acompanhá-los de perto, observando-os para sinais de uso indevido ou abuso de SERZONE (nefazodona) (por exemplo, desenvolvimento de tolerância, aumento de dose, comportamento de busca de drogas).
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