A incidência de depressão clínica é alta, afetando até 4,3% dos residentes chineses.1 As monoterapias antidepressivas são ineficazes em muitos pacientes.2 Além disso, cerca de um terço dos pacientes com transtorno depressivo maior não experimentam melhora satisfatória com seus tratamentos e, portanto, têm seus diagnósticos modificados para tratar a depressão resistente à depressão (TRD).O diagnóstico da TRD é feito quando pacientes que, apesar de receberem tratamentos apropriados (tanto em termos de dose quanto de tempo de tratamento) com pelo menos dois antidepressivos diferentes, não apresentam clara melhora conforme indicado por uma escala de Hamilton Rating Scale for Depression-17 item (Ham-D-17) redução de pontuação inferior a 50%.3,4

Estudos anteriores examinaram opções terapêuticas para a TRD, incluindo terapias de aumento.4-6 Bons resultados foram relatados para combinar lítio com antidepressivos clássicos, bem como para combinar triiodotironina com buspirona.7 Também tem sido sugerido que antipsicóticos atípicos (AAPs), como a olanzapina, podem ser usados como sinérgicos com a terapia com fluoxetina.8

Depressão é considerada um distúrbio neuromodulatório envolvendo os sistemas norepinefrina (NE) e serotonina (5-HT); alguns estudos também implicaram a transmissão de dopamina no sistema límbico em depressão.9 Venlafaxina é um inibidor de recaptação duplo NE e 5-HT que tem sido recomendado para depressão bipolar pela U.S. Food and Drug Administration. Venlafaxina mostrou-se anteriormente útil para melhorar os sintomas emocionais e cognitivos9 e foi um tratamento eficaz para depressão grave.2,10 Tem sido sugerido que os AAPs que antagonizam os receptores 5-HT2 podem melhorar os efeitos antidepressivos dos inibidores de recaptação de serotonina.9 Dessa forma, levantamos a hipótese de que a quetiapina, que antagoniza os receptores 5-HT2, assim como os receptores dopaminérgicos tipo 1 e 3 e os receptores histaminérgicos tipo 1, podem aumentar a eficácia terapêutica da venlafaxina, aumentando os níveis sinápticos de 5-HT e DA. O presente estudo examinou se a eficácia da venlafaxina no tratamento da TRD poderia ser melhorada pela combinação com quetiapina.

Materiais e Métodos

Dados Clínicos

Uma coorte de 95 pacientes (46 homens, 49 mulheres) com TRD foram inscritos neste estudo de janeiro de 2009 a junho de 2011. Os pacientes foram divididos aleatoriamente em um grupo experimental (N=49; 24 homens, 25 mulheres) e um grupo controle (N=46; 22 homens, 24 mulheres) por sorteio de moedas. O grupo controle variou na idade de 23 a 66 anos, com média de idade de 42,6 (DP: 5,4) anos, e o grupo experimental variou na idade de 21 a 63 anos, com média de idade de 41,8 (DP: 5,9) anos. O estudo foi aprovado pelo nosso comitê de ética local. O consentimento por escrito foi obtido de todos os pacientes quando se inscreveram no estudo.

Os critérios de inclusão foram um diagnóstico de DTR e nenhum uso prévio de venlafaxina ou quetiapina. O diagnóstico de TRD foi aceito quando os critérios diagnósticos de CCMD-3 e DSM-IV para episódios depressivos foram atendidos; o escore de Ham-D-17 do paciente foi ≥20; e o paciente não tinha atingido uma redução de pelo menos 50% no escore de Ham-D-17 com tratamentos antidepressivos anteriores (pelo menos duas terapias antidepressivas diferentes com dosagem clinicamente apropriada e tempo-curso).

Tratamento

Após uma fase de lavagem com medicamentos de 1 semana, os pacientes iniciaram um período de tratamento de 8 semanas, de acordo com as atribuições do grupo. Durante os primeiros 4 dias, todos os sujeitos receberam cloridrato de venlafaxina, apenas cápsulas de 75 mg de libertação prolongada (Yi-Nuo-Si, da Pfizer). A partir do 5º dia, os pacientes do grupo experimental também receberam quetiapina (Si-Rui-Kang, da AstraZeneca, 200 mg por cápsula) a 100 mg/dia. A dose de quetiapina foi então aumentada em 50-100 mg/dia a cada 3 dias. A dose final de quetiapina foi de 200-400 mg/dia, com uma dose média de 324,42 (SD: 56,35) mg. Ao mesmo tempo, a partir do 7º dia, a dose de venlafaxina para ambos os grupos foi aumentada para 225 mg/dia e ajustada de acordo com a resposta do paciente ao(s) medicamento(s).

Evaluation

A Escala de Ansiedade de Hamilton e Hamilton (Ham-A) foi administrada 1 dia antes do período de tratamento e quinzenalmente depois, durante o período de tratamento. A Escala de Sintomas de Tratamento-Emergência (TESS) também foi administrada quinzenalmente durante o período de tratamento. Uma pontuação de Ham-D-17 <7: cura; uma taxa de redução de mais de 50% sugeriu eficácia; mais de 25% sugeriu progresso/melhoria; e menos de 25% de mudança sugeriu um efeito não-funcional. Os escores de Ham-A e TESS foram usados como índices associados. A pressão arterial dos pacientes, peso corporal, painel do hemograma completo, painel bioquímico completo, nível de prolactina plasmática e eletrocardiograma foram avaliados no início do estudo e 2 semanas após o início do tratamento.

Análise estatística

Todos os dados foram representados como médias (desvios padrão) e analisados com SPSS 12.0 (Chicago, IL, EUA). χ2 e testes t foram aplicados, e α <0,05 foi considerado estatisticamente significativo em todos os casos.

Resultados

Dosagens

No grupo experimental, 12 pacientes tiveram uma dose final de venlafaxina de 150 mg/dia, e 37 pacientes tiveram uma dose final de venlafaxina de 225 mg/dia (média: 206,63 mg/dia). No grupo controle, 10 pacientes tiveram uma dose final de venlafaxina de 150 mg/dia, e 36 pacientes tiveram uma dose final de venlafaxina de 225 mg/dia (média: 208,70 mg/dia). A dosagem de venlafaxina não diferiu significativamente entre os dois grupos (t=0,314; NS). A dosagem de venlafaxina não se correlacionou com os escores de Ham-D-17 dos pacientes.

Tratamento Eficácia

Os dados de eficácia para a terapia combinada e monoterapia são relatados na Tabela 1. Ao final do período experimental de 8 semanas, a taxa efetiva no grupo experimental de terapia combinada mostrou uma taxa efetiva significativamente maior (87,6%; 43/49 casos) do que no grupo controle, monoterapia (69,57%; 32/46 casos; χ2=4,723; p <0,05).

Os escores de Ham-D-17 e Ham-A melhoraram (diminuíram) durante o período de tratamento para ambos os grupos (Tabela 2). As notas de Ham-D-17 e Ham-A não diferiram entre os grupos na avaliação inicial do pré-tratamento. Em todas as avaliações quinzenais posteriores, o grupo experimental de tratamento combinado teve escores de Ham-D-17 e Ham-A mais baixos que o grupo controle, monoterapia (todos p <0,01).

Efeitos secundários de drogas (efeitos colaterais)

Como mostrado na Tabela 3, o grupo experimental mostrou uma maior incidência de sedação excessiva e ganho de peso, e uma menor incidência de insônia, em relação ao grupo controle, como determinado pelo TESS. Outras reações adversas ocorreram em taxas semelhantes nos dois grupos. A taxa geral de reação adversa não diferiu significativamente entre os dois grupos (Tabela 3).

Discussão

No presente estudo, observamos uma taxa significativamente melhor de efetividade em pacientes que receberam tratamento combinado com venlafaxina e quetiapina do que em pacientes controle que receberam apenas venlafaxina por um período de 8 semanas de estudo. Os pacientes não desistiram do estudo, apesar da presença de alguns efeitos colaterais (como indicado pelas avaliações de TESS), o que indica que ambos os regimes de tratamento foram bem tolerados.

Estes achados apóiam a idéia de que a adição de uma PAA, como a quetiapina, pode melhorar a eficácia da terapia antidepressiva em pacientes com TRD.8,11-13 Em sua revisão de 2009, Carvalho et al.8 encontraram uma convergência de evidências apoiando a possível eficácia de alguns AAPs como agentes aumentativos fornecidos em combinação com SSRIs, mas também ressaltaram a necessidade de estudos controlados e adequadamente alimentados sobre farmacoterapias de aumento para o tratamento de TRD. A revisão de Shelton e Papakostas sobre o uso de AAPs na TRD,11 a qual também incutiu que as AAPs podem ser agentes adicionais eficazes, expressou preocupação com os riscos de síndrome metabólica e discinesia tardive. Entretanto, em nossas populações de pacientes, não observamos nenhum efeito secundário grave. Estudos a longo prazo serão necessários para avaliar adequadamente os riscos a longo prazo.

Em nosso grupo controle (monoterapia), 8 pacientes apresentaram elevação da pressão arterial, incluindo 2 pacientes que anteriormente tinham tido pressão arterial normal. A pressão arterial desses 2 pacientes voltou à faixa de normalidade quando sua dose de venlafaxina foi diminuída e foi adicionado captopril (25 mg, três vezes por dia). Havia também 9 pacientes cuja pressão arterial aumentou no grupo experimental (terapia combinada); no entanto, nenhum atingiu um nível anormal. Os mecanismos pelos quais esses medicamentos podem interagir com a regulação da pressão arterial ainda não foram esclarecidos.

Existem algumas limitações deste estudo que devem ser observadas. Primeiro, o estudo foi aberto (não cego); e, segundo, a coorte do estudo foi pequena. Assim, pode ser que diferenças mais significativas seriam observadas com grupos de estudo maiores.

Em conclusão, o presente estudo mostrou que um tratamento combinado de venlafaxina e quetiapina proporcionou benefícios para os pacientes com TRD além daqueles observados apenas com venlafaxina. Além disso, uma dose alvo de venlafaxina de 225 mg/dia era segura para pacientes em combinação com quetiapina na dose de 400 mg/dia.