Abstract

Tratamento eficaz da polineuropatia sensorimotora diabética permanece um desafio. Para avaliar a eficácia e segurança do α ácido lipóico (ALA) durante 20 semanas, realizamos um estudo multicêntrico randomizado de abstinência aberta, no qual 45 pacientes com diabetes tipo 2 e polineuropatia sintomática foram inicialmente tratados com ALA (600 mg de maré) durante 4 semanas (fase 1). Posteriormente, os respondedores foram randomizados para receber ALA (600 mg qd; ) ou para retirada ALA () por 16 semanas (fase 2). Durante a fase 1, o Total Symptom Score (TSS) diminuiu de 8,9 ± 1,8 pontos para 3,46 ± 2,0 pontos. Durante a fase 2, o SST melhorou de 3,7 ± 1,9 pontos para 2,5 ± 2,5 pontos no grupo tratado com ALA () e permaneceu inalterado no grupo de retirada ALA. O uso de medicação analgésica de resgate foi maior no grupo de retirada ALA do que no grupo tratado com ALA (). Em conclusão, em pacientes diabéticos do tipo 2 com polineuropatia sintomática que responderam à administração inicial de alta dose (600 mg tid) de ALA durante 4 semanas, o tratamento subsequente com ALA (600 mg qd) durante 16 semanas melhorou os sintomas neuropáticos, enquanto que a retirada de ALA foi associada a um maior uso de medicamentos analgésicos de resgate. Este estudo está registrado no ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02439879.

1. Introdução

O diabetes mellitus tipo 2 é uma das doenças mais prevalentes no México e no mundo. Com base nos resultados da Pesquisa Mexicana de Saúde e Nutrição 2012 (Encuesta Nacional de Salud y Nutrición; ENSANUT 2012), existem 6,4 milhões de indivíduos diabéticos diagnosticados no México, e 1,8 milhões têm complicações diabéticas. Como as complicações crônicas diabéticas estão associadas a considerável morbidade e aumento da mortalidade e têm um impacto direto nos custos dos cuidados de saúde, é importante buscar tratamentos eficazes que reduzam parte da carga associada às complicações microvasculares crônicas diabéticas, como a neuropatia .

DSPN é encontrada em cerca de um terço de todos os pacientes diabéticos e prevê a morbidade e mortalidade cardiovascular . A neuropatia dolorosa é observada em 13-26% dos indivíduos com diabetes e exerce um impacto substancial sobre a qualidade de vida . A terapia intensiva da diabetes é considerada a abordagem causal para prevenir e tratar a DSPN, mas as evidências atuais sugerem que o controle glicêmico otimizado geralmente é insuficiente para prevenir totalmente o desenvolvimento e a progressão da DSPN, especialmente em pacientes diabéticos tipo 2 . Além disso, a quase-normoglicemia é difícil de ser alcançada em um número considerável de indivíduos com diabetes. O tratamento sintomático da dor neuropática com monoterapia analgésica é geralmente apenas modestamente eficaz, e a resposta inadequada aos tratamentos medicamentosos constitui uma necessidade substancial não atendida em pacientes com dor neuropática. Além disso, esses medicamentos foram concebidos apenas para aliviar a dor, mas não para influenciar favoravelmente a fisiopatologia da neuropatia subjacente.

O stress oxidativo desempenha um papel importante na patogénese das complicações microvasculares diabéticas, incluindo a neuropatia . Com base nos mecanismos putativos subjacentes à DSPN, várias abordagens terapêuticas foram desenvolvidas, incluindo antioxidantes como o ácido α-lipóico (ALA) para diminuir o estresse oxidativo aumentado . No estudo NATHAN 1, o tratamento de 4 anos com ALA em DSPN leve-moderado essencialmente assintomático resultou em uma melhora clinicamente significativa e na prevenção da progressão de deficiências neuropáticas . Anteriormente, em uma meta-análise que incluiu os ensaios de 3 semanas, relatamos que o tratamento com ALA (600 mg/dia i.v.) melhorou tanto os sintomas neuropáticos positivos quanto os déficits neuropáticos a um grau clinicamente significativo em pacientes diabéticos com DSPN sintomática . Duas meta-análises recentemente publicadas confirmaram esses achados. Contudo, concluiu-se que quando administrada i.v. na dosagem de 600 mg/dia durante um período de 3 semanas, a ALA leva a uma redução clinicamente relevante da dor neuropática, mas ainda não está claro se as melhorias significativas observadas após 3-5 semanas de administração oral são clinicamente relevantes . Assim, estudos adicionais em DSPN sintomático usando ALA oral por períodos de tempo mais longos são justificados.

O objetivo deste estudo multicêntrico enriquecido com inscrição aleatória de abstinência aberta foi avaliar a eficácia e segurança da ALA usando 600 mg qd durante 16 semanas em pacientes com diabetes tipo 2 e DSPN sintomático que responderam ao tratamento inicial antecedente de 4 semanas com 600 mg de maré.

2. Materiais e Métodos

Este estudo foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque e foi aprovado pelo comitê de ética da Universidad Popular Autónoma del Estado de Puebla, México. Todos os participantes deram um consentimento livre e esclarecido por escrito (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02439879). Pacientes diabéticos tipo 2 (segundo os critérios da American Diabetes Association (ADA)) com DSPN sintomático definido como a presença de sintomas neuropáticos (dor, parestesias ou dormência) foram convidados a participar deste ensaio de abstinência multicêntrica enriquecida com inscrição aleatória e aberta. Os critérios de inclusão foram pontuação total dos sintomas (SST) >7 pontos, HbA1c < 10% e creatinina sérica <2 mg/dL. Os critérios de exclusão foram evidências de doença cardiovascular ativa, malignidade ou qualquer outra condição que cause dor neuropática, uso de analgésicos, antidepressivos ou antiepilépticos, ou qualquer outra medicação destinada a aliviar a dor neuropática. Além disso, foram excluídas pacientes do sexo feminino que não usavam nenhum método anticoncepcional eficaz e que estavam sob vigilância de um ginecologista certificado pelo conselho.

Fase 1. Todos os pacientes que preencheram os critérios de inclusão receberam 600 mg de ácido lipóico (ALA) α (Meda Pharma, Alemanha) por via oral, 30 min após cada refeição principal durante 4 semanas. Durante a fase 1, nenhuma medicação para alívio da dor neuropática foi permitida. Cada local participante foi responsável por manter o controle glicêmico com base no julgamento do investigador, tentando que todos os pacientes fossem tratados de acordo com as diretrizes da ADA. Todos os pacientes eram vistos uma vez por semana e, a cada visita ao local, o SST era avaliado juntamente com uma contagem de comprimidos para garantir a adesão ao medicamento, presença de eventos adversos e, se necessário, ajustes de tratamento para manter os níveis de glicose dentro das metas da ADA. Os pacientes com uma redução do SFA >3 pontos até o final da fase 1 foram selecionados para prosseguir com a fase 2 do estudo. Pacientes com redução <3 pontos no SFA ou que usaram outros medicamentos neuropáticos para dor foram excluídos da fase 2.

Fase 2 do estudo. Os pacientes com um decréscimo de ≥3 pontos no SFA após a fase 1 foram randomizados para receberem 600 mg de ALA por via oral qd durante 16 semanas ou retirada do ALA. Os pacientes foram agendados para visitar a clínica a cada 2-3 semanas para TSS, monofilamento e avaliação. Se necessário, era prescrita medicação analgésica de resgate ao paciente, que era monitorizada em cada consulta. O desfecho primário foi a alteração do SFA, consistindo em quatro componentes individuais (dor queimada, dor lancinante, parestesias e dormência) nos dois grupos estudados na fase 2.

Exame neurológico foi realizado na linha de base e após as fases 1 e 2 incluindo o teste de monofilamento, limiar de percepção de vibração (VPT) e reflexos no tornozelo. Um monofilamento de nylon de 10 g (Thio-Feel Meda Pharma, Alemanha) foi aplicado em quatro locais anatômicos em cada pé (1º, 3º, e 5º metatarso e superfície plantar do hallux distal) como descrito anteriormente (resposta correta = 1 ponto, com um máximo de 4 pontos em cada pé). Oito respostas corretas foram consideradas normais e 1-7 respostas corretas indicaram redução da sensação de monofilamento, enquanto que a sensação de ausência foi assumida se nenhuma resposta estava correta. VPT foi avaliado usando um garfo de afinação de 128-Hz (Thio-Vib, Meda Pharma, Alemanha) aplicado bilateralmente na ponta do dedo grande do pé. As respostas foram categorizadas como anormais (sem percepção de vibração), presentes (o examinador percebe vibração <10 seg após o paciente relatar desaparecimento da percepção da vibração), e reduzidas (o examinador percebe vibração >10 seg após o paciente relatar desaparecimento da percepção da vibração). Os reflexos do tornozelo foram graduados como normais, diminuídos e ausentes .

2,1. Análise estatística

Todos os dados foram analisados usando o software do pacote estatístico SPSS v16. Para comparar variáveis categóricas, foi utilizado o teste e, para variáveis contínuas, foi aplicado o – teste para amostras independentes ou pareadas. Os dados são expressos em valores percentuais com intervalos de confiança de 95% (IC) ou média ± SD (Tabela 1) ou média ± SEM (Figuras 1 e 2).

Figura 1

Total Symptom Score (TSS) durante as primeiras 4 semanas de tratamento com ácido -lipóico (600 mg de maré) em respondedores (, círculos sólidos) e não respondedores (, círculos abertos). Os valores são média ± SEM; versus linha de base.

Figura 2

SAT (pontuação total do sintoma) de 4 a 20 semanas em pacientes que receberam α-ácido lipóico (600 mg qd; , quadrados sólidos) comparado com aqueles em que α-ácido lipóico foi retirado (, quadrados abertos). Os valores são média ± SEM; versus semana 4,

3. Resultados e Discussão

3,1. Resultados

Quarenta e cinco pacientes participaram da fase 1 do estudo, 12 dos quais foram excluídos por diferentes razões, incluindo 4 participantes com redução do SFA < 3 pontos, 6 sujeitos que se retiraram do estudo por razões pessoais, e 2 indivíduos que usaram medicação proibida. Os dados demográficos e clínicos dos pacientes no momento da randomização são mostrados na Tabela 1. Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos para nenhum dos parâmetros listados, exceto para o TEV anormal no hallux direito, que foi mais freqüente no grupo de retirada do ALA ().

Durante a fase 1, o TSS diminuiu de 8,9 ± 0,3 pontos para 3,5 ± 0,3 pontos () no grupo respondedor e de 7,7 ± 0,4 para 6,2 ± 0,9 pontos no grupo não respondedor (Figura 1). O curso do TSS nos dois grupos estudados durante a fase 2 é mostrado na Figura 2. O TSS diminuiu de 3,7 ± 0,5 pontos para 2,5 ± 0,6 pontos no grupo tratado com ALA (), enquanto que, no grupo de retirada do ALA, o TSS permaneceu inalterado com 3,2 ± 0,5 pontos na aleatorização e 3,1 ± 0,8 pontos no final do estudo (). O curso dos quatro componentes individuais do TSS durante a fase 2 é ilustrado na Figura 3. A dor ardente e as parestesias declinaram do tempo de randomização para o final do estudo (ambos), enquanto a dor lancinante e a dormência permaneceram inalteradas no grupo tratado com ALA.

Figura 3

Componentes individuais do Escore Total de Sintomas (SST) de 4 a 20 semanas em pacientes que receberam α ácido lipóico (600 mg qd; , quadrados sólidos) comparado àqueles em que o α ácido lipóico foi retirado (, quadrados abertos). Os valores são média ± SEM; versus semana 4,

As porcentagens com IC 95% de pacientes com diminuição da sensação de monofilamento e vibração e diminuição/ausência do reflexo do tornozelo na linha de base e após 4 semanas (fase 1) são dadas na Tabela 2. VPT tanto no hálux direito quanto no esquerdo melhoraram significativamente da linha de base para 4 semanas, enquanto não foram observadas alterações significativas para os demais sinais neuropáticos. As porcentagens com IC 95% de pacientes com diminuição da sensação de monofilamento e vibração e diminuição/ausência do reflexo do tornozelo nos dois grupos estudados durante a fase 2 são mostradas na Tabela 3. Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos para as alterações nos déficits neuropáticos durante a fase 2.

As percentagens com IC 95% de pacientes que necessitaram de medicação analgésica de resgate durante a fase 2 são dadas em intervalos de 4 semanas na Tabela 4. O uso de medicação analgésica de resgate foi maior no grupo de retirada do ALA do que no grupo tratado com ALA (76,5% versus 43,8%, ). Os analgésicos individuais utilizados como medicação de resgate estão listados na Tabela 5. O curso do SST nas semanas 8-20 nos participantes que receberam tratamento ALA e naqueles em que o ALA foi retirado separadamente para os subgrupos que receberam medicação analgésica de resgate e naqueles que não receberam é apresentado na Figura 4. Em geral, o SAT tendeu a aumentar nos sujeitos que receberam medicação de resgate no grupo de tratamento ALA, enquanto o SAT diminuiu aproximadamente 50% no grupo de retirada do ALA para um nível idêntico ao observado no subgrupo sem medicação de resgate. Em indivíduos que não receberam medicação analgésica de resgate, o SFA tendeu a diminuir no grupo de tratamento ALA, enquanto que permaneceu bastante constante no grupo de retirada do ALA. Não foram observadas diferenças significativas entre e dentro dos subgrupos que receberam medicação analgésica de resgate e aqueles que não receberam.

(a)

(b)

(a)
(b)

Figura 4

Total Symptom Score (TSS) nas semanas 8-20 em participantes que receberam α-ácido lipóico (a) e aqueles em quem o ácido α-lipóico foi retirado (b) separadamente para subgrupos que receberam medicação analgésica de resgate (barras pretas) e aqueles que não receberam (barras brancas). Os números em barras representam . Os valores são média ± SEM.

No grupo tratado com ALA, HbA1c foi 9,3 ± 3,0% em 4 semanas e 8,2 ± 2,2% no final do estudo (), enquanto que no grupo de retirada ALA HbA1c foi 8,1 ± 1,4% em 4 semanas e 7,7 ± 1,7% no final do estudo (). Não foram observados eventos adversos emergentes ao longo do estudo.

3,2. Discussão

Pain associado ao DSPN exerce um impacto substancial na qualidade de vida, particularmente por causar considerável interferência no sono e no gozo da vida . Entretanto, o impacto da DSPN ainda está sendo subestimado tanto por médicos quanto por pacientes. Em uma pesquisa no Reino Unido, apenas 65% dos pacientes com diabetes receberam tratamento para sua dor neuropática, embora 96% tivessem relatado a dor a seu médico . Outro estudo descobriu que 20% dos pacientes diabéticos com idade >65 anos recebendo medicamentos relacionados à dor que tinham diagnóstico de neuropatia periférica dentro de 30 dias após tais prescrições foram receitados antidepressivos tricíclicos (TCAs). Dentre esses pacientes, quase 50% tinham comorbidades e/ou receberam outros medicamentos que poderiam tornar a prescrição de TCAs potencialmente inadequada. Assim, muitos pacientes diabéticos mais velhos com DSPN que recebem terapia com ATC podem ser tratados de forma inapropriada. Agentes mais seguros, como ALA, podem ser mais apropriados, particularmente na população diabética mais idosa. Numa pesquisa baseada na população alemã, 77% dos casos com DSPN não tinham consciência de ter o distúrbio, definido como respondendo “não” à pergunta “Algum médico já lhe disse que você está sofrendo de lesão nervosa, neuropatia, polineuropatia, ou pé diabético? Aproximadamente um quarto dos sujeitos com diabetes conhecida nunca tinha sido submetido a um exame ao pé. Mesmo entre os indivíduos com diabetes conhecido que relataram ter tido seus pés examinados por um médico, 72% dos que tinham DSPN emergiram sem saber se tinham DSPN . Assim, ainda há uma alta prevalência de inconsciência de ter DSPN clínica entre os pacientes diabéticos e uma frequência insuficiente de exames profissionais do pé, sugerindo uma atenção inadequada à prática da prevenção do pé diabético. Da mesma forma, no México, geralmente leva um tempo relativamente longo até que os pacientes com DSPN recebam um diagnóstico correto e um tratamento adequado. Em nossa própria pesquisa, constatamos que pacientes diabéticos sofrem de dor neuropática por cerca de 2 anos antes de receberem tratamento profissional .

Against this background, the results of this multicenter enriched enrolment randomized withdrawal (EERW) open-label study demonstrate that, in type 2 diabetic patients with symptomatic polyneuropathy who responded to initial 4-week high-dose (600 mg tid) administration of ALA, subsequent treatment with ALA (600 mg qd) over 16 weeks resulted in improvement of the TSS. Notavelmente, a dor ardente e as parestesias em vez de dor lancinante e dormência contribuíram para a melhoria do SAT no grupo tratado com ALA no final do estudo. Em contraste, os sintomas neuropáticos não se alteraram durante a retirada do ALA durante 16 semanas, mas isto obviamente só pôde ser conseguido à custa do aumento do uso de medicação analgésica de resgate na semana 20 em 53% dos sujeitos em que o ALA foi retirado contra 25% dos tratados com ALA. Na verdade, nos indivíduos que receberam medicação de resgate, o SAT diminuiu aproximadamente 50% no grupo de retirada do ALA para o mesmo nível observado no subgrupo de retirada do ALA sem medicação de resgate no final do estudo. No contexto do mecanismo de ação dos medicamentos, é tentador especular que o efeito inicial nos sintomas neuropáticos e na sensação de vibração induzida pelo tratamento com ALA em altas doses foi mediado pela redução do estresse oxidativo e pode persistir por algum tempo. Assim, a constatação de que a eficácia persistiu em indivíduos que não tomaram medicação de resgate merece um estudo mais aprofundado. Como as taxas de resposta do SST ao tratamento ALA oral são tipicamente em torno de 50-60%, não é surpreendente que 4 pacientes (25%) com ALA necessitaram de medicação analgésica de resgate durante a fase 2. Mesmo em ensaios com analgésicos eficazes para neuropatia diabética dolorosa, a dose média diária para uso concomitante de acetaminofeno tende a ser semelhante durante o tratamento placebo (203 mg) e tratamento ativo (152 mg) .

Os ensaios ORPIL e SYDNEY 2 relataram anteriormente que o tratamento oral com ALA resulta em uma redução significativa dos sintomas neuropáticos pontuados pelo SCT em pacientes diabéticos com DSPN sintomática. Entretanto, a duração do tratamento com ALA nesses estudos foi de apenas 3 e 5 semanas, respectivamente. Assim, o presente estudo estende o conhecimento atual mostrando que o tratamento com ALA usando uma dose de carga de 600 mg de maré por 4 semanas, seguido de 600 mg qd por 16 semanas, é eficaz na redução dos sintomas neuropáticos em pacientes com DSPN sintomática. Utilizamos um desenho de ensaio EERW para aumentar a sensibilidade através da remoção de não-respondedores definitivos e para obter uma indicação da proporção total de pacientes que se beneficiam. Os desenhos enriquecidos podem limitar a randomização a sujeitos que responderam a um tratamento e/ou toleraram seus efeitos colaterais, não responderam a um ou mais tratamentos ativos ou placebo, ou são caracterizados por várias características clínicas. Tal desenho pode proporcionar maior sensibilidade de ensaio quando a randomização é limitada a sujeitos que demonstraram uma resposta de tratamento clinicamente significativa durante uma fase de marca aberta, e as respostas ao tratamento na fase de marca aberta são mais diretamente aplicáveis à prática clínica . Na verdade, um desenho de estudo EERW foi recentemente aplicado com sucesso em estudos cruciais que avaliaram a eficácia do tratamento com opióides em neuropatia diabética dolorosa .

Durante a fase inicial de 4 semanas, o SAT foi reduzido nos respondedores em quase dois terços de 8,9 ± 1,8 pontos para 3,5 ± 2,0 pontos (). No entanto, a continuação do tratamento ALA usando 600 mg qd por mais 16 semanas resultou em um declínio adicional do SST em 32% e foi seguro. Dado que a circunstância de o nível do SFA atingido nos respondedores após a fase inicial de 4 semanas já era relativamente baixo, sugerimos que a redução média do SFA em 1,2 pontos após mais 16 semanas de tratamento ALA é clinicamente significativa. Esta noção é apoiada pela meta-análise publicada por Mijnhout et al. , mostrando uma diferença média padronizada (IC 95%) no SFA entre o ALA e o placebo de 1,78 (1,10-2,45) pontos. Entretanto, deve-se ter em mente que o nível basal do SFA no grupo tratado com ALA 600 mg qd no estudo SYDNEY 2 foi de 9,4 ± 1,9 pontos, semelhante ao nível basal do SFA visto no presente estudo, mas aqui a margem de melhoria após 4 semanas foi muito menor do que no estudo SYDNEY 2.

Uma limitação deste estudo é o desenho do estudo open-label, incluindo um braço de controle sem tratamento. Assim, não se pode excluir a possibilidade de um viés devido à não inclusão de tratamento com placebo durante a fase 2 do estudo. Outra limitação é que não incluímos estudos de condução nervosa como uma medida objetiva da função nervosa. Entretanto, o estudo NATHAN 1 mostrou que a melhoria das deficiências neuropáticas, ao invés da condução nervosa, pode ser esperada após 4 anos de tratamento com ALA . Um ponto forte do presente estudo é o seu desenho de registro enriquecido, permitindo a seleção de respondedores, que espelha a abordagem do mundo real ao tratamento mais de perto do que o ensaio clínico randomizado padrão.

4. Conclusões

Neste estudo multicêntrico enriquecido com inscrição aleatória de abstinência aberta, demonstramos que em respondedores a 4 semanas de alta dose inicial (600 mg tid) de ALA, o tratamento subseqüente com ALA (600 mg qd) durante 16 semanas efetivamente diminuiu os sintomas neuropáticos, enquanto que a abstinência de ALA foi associada a um maior uso de analgésicos de resgate em pacientes diabéticos do tipo 2 com DSPN sintomático.

Conflito de interesses

Dan Ziegler é um consultor e/ou membro do conselho consultivo das seguintes empresas: Meda, Eli Lilly, Pfizer, Wörwag, Takeda, Glenmark, Astellas, e Mitsubishi Tanabe. Carlos García foi funcionário da Bayer México.

Contribuição dos autores

Hector Garcia-Alcala desenhou o estudo. Hector Garcia-Alcala e Dan Ziegler escreveram e editaram o trabalho. Hector Garcia-Alcala, Celia Isabel Santos Vichido, Silverio Islas Macedo, Christelle Nathalie Genestier-Tamborero, Marissa Minutti-Palacios, Omara Hirales Tamez e Carlos García contribuíram para o desenho do estudo, conduziram o estudo e recolheram os dados.

Conhecimento

Os autores agradecem ao Dr. Alexander Strom pelo desenho das figuras. Este estudo foi financiado pela MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Bad Homburg, Alemanha.